Cenobamaat is een nieuw anti-epilepticum dat momenteel alleen in de Verenigde Staten is goedgekeurd voor de behandeling van focale epileptische aanvallen bij volwassenen. Aanvullende behandeling met cenobamaat wordt momenteel beoordeeld door de Europese geneesmiddelenautoriteit (EMA). Het duale, complementaire werkingsmechanisme ervan zou kunnen bijdragen aan het anti-epileptische effect.
De werking van de meeste anti-epileptica berusten op:
- verlaging van de neuronale excitatie door de voltage-gestuurde natriumkanalen en glutamaat-receptoren te stimuleren; of
- verhoging van de neuronale remming door de GABA-erge remming te stimuleren.
Diermodel
In het huidige diermodel leidde cenobamaat tot een verhoging van de ionenstroom met 1 micromolair GABA op dosisafhankelijke wijze, wat wijst op een positieve modulatie van GABA-A-receptoren. Dit gunstige effect werd niet beïnvloed door gelijktijdige aanwezigheid van de selectieve benzodiazepine-antagonist flumazenil. Flumazenil leidde daarentegen tot significante vertraging van de GABA-ionenstroom als deze door diazepam werd gemedieerd. Dit wijst erop dat cenobamaat niet direct bindt aan de bindingsplaats voor diazepine.
Twee vormen van inhibitie
Activatie van GABA-A-receptoren resulteert in twee vormen van inhibitie:
- fasische inhibitie, die wordt gemedieerd door een snelle en transiënte activatie van postsynaptisch gelegen GABA-A-receptoren; en
- tonische inhibitie, die wordt gemedieerd door een persisterende activatie van extra-synaptisch gelegen GABA-A-receptoren.
Vooral tonische inhibitie blijkt bij epilepsie functioneel gepreserveerd te zijn. Lage concentraties van cenobamaat resulteren in minimale veranderingen van de remmende postsynaptische ionenstromen, terwijl hoge concentraties tot een constante toename leidden.
Conclusies
Cenobamaat blijkt een positieve allosterische modulator van de GABA-A-receptor, die bindt aan een niet-benzodiazepine locatie. Cenobamaat resulteert in een toegenomen GABA-A-receptor-gemedieerde ionstroom die zowel in de fasische als in de tonische modaliteiten optrad, met potentiatie van de tonische inhibitie in therapeutisch relevante concentraties.
Daarnaast remt cenobamaat vooral de persisterende natriumstroom, waarbij de inactieve status van de voltage-gestuurde natriumkanalen toeneemt.
Bron:
Roellofs R. Cenobamate is a novel anti-epileptic drug with a unique, dual, complementary mechanisms of action. EAN Congress 2020, abstract EPR1076. https://www.eanvirtualcongress.org/#!resources/cenobamate-is-a-novel-anti-epileptic-drug-with-a-unique-dual-complementary-mechanisms-of-action