PRMT5-remmer AMG 193 heeft in een eerste fase I-studie bemoedigende resultaten en een gunstig veiligheidsprofiel laten zien bij solide tumoren met MTAP-deletie, waaronder niet-kleincellige longkanker, ductaal pancreasadenocarcinoom en galwegkanker.
Methylthioadenosinefosforylase (MTAP)-deletie treedt op bij 10 tot 15% van de solide tumoren. AMG 193 is een orale methylthioadenosine (MTA)-coöperatieve proteïne arginine methyltransferase 5 (PRMT5)-remmer, ontworpen om selectief cellen met een MTAP-deletie te doden, terwijl normale cellen worden gespaard.
De resultaten van de eerste studie naar AMG 193 bij mensen werden gepresenteerd op ESMO. Vanaf 28 maart 2024 ontvingen 143 patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC), ductaal pancreasadenocarcinoom (PDAC), galwegkanker (BTC) en andere solide tumoren met MTAP-deletie AMG 193 oraal (een- of tweemaal daags) in dosisescalatie (dES; 40-1600 mg; n = 80) of tumorspecifieke dosisuitbreiding (dEX; 1200 mg; n = 63).
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren misselijkheid (50%), vermoeidheid (30%), braken (29%) en verminderde eetlust (19%). Bij dES rapporteerden 2 van de 18 patiënten die 1200 mg AMG 193 eenmaal daags kregen dosisbeperkende toxiciteit (braken graad 3, hypokaliëmie graad 3). Er werd geen significante myelosuppressie gezien, zoals bij PRMT5-remmers van de eerste generatie.
De maximaal getolereerde dosis was 1200 mg eenmaal daags. Bij dosisniveaus 800 mg en 1200 mg hadden 2 van de 11 NSCLC-patiënten, 2 van de 16 PDAC-patiënten en 2 van de 11 BTC-patiënten een objectieve respons. De mediane duur van de respons was 8,3 maanden.
Bron:
Sacher AG, et al. Phase I dose escalation and initial dose expansion results of AMG 193: A MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients (pts) with MTAP-deleted solid tumors. ESMO 2024, abstract 604O.