Resultaten van de real-world studie ReWARD geven inzicht in de verschillende on- en off-target resistentiemechanismen bij patiënten met ALK-fusiepositief gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) na eerste- of tweedelijnsbehandeling met een ALK-tyrosinekinaseremmer (ALK-TKI).1
Resistentiemechanismen belemmeren de duurzame overleving bij patiënten met ALK-fusiepositief gevorderd NSCLC die behandeld worden met een ALK-TKI. Deze resistentiemechanismen kunnen verdeeld worden over twee categorieën: secundaire genetische afwijkingen in ALK, waaronder ALK-amplificaties en mutaties in het kinasedomein van ALK, en afwijkingen in andere genen, zoals EGFR en SRC.
In de ReWARD-studie werden de resistentiemechanismen onderzocht bij patiënten met ALK-fusiepositief gevorderd NSCLC van wie tumorweefsel en/of liquid biopsies beschikbaar waren van meerdere momenten na progressie op een ALK-TKI. In totaal werden 32 patiënten met ALK-TKI-resistent gevorderd NSCLC en een mediane leeftijd van 53 jaar geïncludeerd.1
Van de 32 patiënten werden bij 27 patiënten (84%) resistentiemutaties gevonden. Bij 18 patiënten (67%) betrof dit een resistentiemutatie in ALK, waaronder de L1196M-mutatie (n = 11) en de G1202-mutatie (n = 3). Bij de negen patiënten met een off-targetmutatie werden vooral afwijkingen gevonden in TP53 (n = 8), KRAS (n = 4) en MET (n = 3).
Van drie patiënten die in de eerste lijn behandeld werden met crizotinib, was tumormateriaal beschikbaar van opvolgende behandelingslijnen. Hiervan werd bij twee patiënten de L1196M-mutatie gevonden en bij één patiënt een deletie van G1202. Van de twee patiënten met een L1196M-mutatie ontwikkelde één een D1203N-mutatie en een verhoogde allelfrequentie van de bestaande L1196M-mutatie, en de ander een ALK-amplificatie na opvolgende behandeling met ceritinib. De patiënt met een deletie van G1202 werd behandeld met alectinib en hij ontwikkelde een afwijking in TP53.
Bron