Het selectief remmen van proteïnen die apoptose tegengaan, waaronder B-cellymfoom-2 en myeloïde leukemie-1, kan het virale reservoir elimineren in een muismodel van hiv. Het kan ook de virale rebound na het staken van ART uitstellen. Deze resultaten maken een trial van de geregistreerde B-cellymfoom 2-remmer venetoclax bij mensen met hiv wenselijk.
BH3-mimetica zijn zogeheten small molecules die de drempel verlagen voor intrinsieke apoptose door de functie van B-cellymfoom (BCL)-2-proteïnen te remmen. Een voorbeeld van een dergelijk middel middel is venetoclax, een krachtige, selectieve BCL-2-remmer die geregistreerd is voor de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Onderzoekers evalueerden het effect van de BH3-mimetica venetoclax en S63845, een myeloïde leukemie (MCL)-1-remmer, bij een gehumaniseerd muismodel van latente hiv-infectie en bij CD4+ T-cellen van mensen met hiv die met ART behandeld zijn.
Venetoclax zorgde voor een dosisafhankelijke depletie van het totale en het intacte hiv-1-DNA in CD4+ T-cellen. Met 100 nM venetoclax nam het intacte DNA af met gemiddeld 41,8%. Van alle T-cellen was de depletie van naïeve- en geheugen-T-cellen het hoogst. Na behandeling met venetoclax was er overrepresentatie van cellen met een hogere expressie van transcripties van pro-apoptotische BH3-proteïnen.
In het muismodel werd venetoclax 6 weken lang elke doordeweekse dag gegeven. Deze behandeling stelde de virale rebound na het staken van ART significant uit, gemiddeld met 1 extra week. Bij 5 van 8 muizen (63%) werd de rebound 2 weken uitgesteld, bij 2 van 8 (25%) 3 weken. Venetoclax, 3 weken lang elke doordeweekse dag gegeven samen met S63845, stelde de virale rebound nog langer uit.
Deze resultaten onderstrepen de belangrijke rol van BCL-2-proteïnen bij het in stand houden van het latente hiv-reservoir in vivo. Een klinische trial met venetoclax bij mensen met hiv is in voorbereiding.
Bron: