De sprekers tijdens de 25ste editie van het Nationale Longkanker Symposium, traditioneel iedere januari in de Amsterdamse Koepelkerk, blikten terug en vooruit op de ontwikkelingen in de thoracale oncologie. Niet alleen op het gebied van diagnostiek en behandeling, maar ook met betrekking tot de aangepaste Paskwil-criteria.
Betere en minder invasieve diagnostiek
Prof. dr. Erik van der Heijden, hoogleraar interventie longziekten Radboudumc, mocht het ochtendprogramma aftrappen met een lezing onder de titel ‘Navigating the airways’. Hij richtte zich op de kleine nodules, waarvan de patiënt geen klachten ondervindt maar die wel kunnen duiden op een voorstadium van longkanker. Verwijzend naar de NELSON-trial benadrukte hij het grote belang van vroegdetectie. “Die trial liet zien dat vroege detectie betekent dat we de longkanker niet pas in stadium IV maar al in stadium I kunnen vaststellen”, zei hij. Maar de ontwikkeling begint veelal in de bovenste kwabben van de longen, wat een moeilijk bereikbaar gebied is. “Transthoracic needle biopsie is de beste manier, maar we gebruiken die te weinig”, zei hij. “Het is ook niet altijd mogelijk om die biopsie uit te voeren, of die wordt als te gevaarlijk beschouwd.” Het gevolg is dat bij lang niet alle patiënten die bestraling krijgen voor een vroeg stadium van longkanker, bewijs bestaat dat het daadwerkelijk longkanker is.
Het is dus zaak tot betere en minder invasieve diagnostiek te komen, stelde Van der Heijden. Daarvoor zijn inmiddels diverse transbrochiale technieken ontwikkeld. Zelf ontwikkelde hij de cone beam CT-navigatie bronchoscopie ofwel CBCT. “Deze techniek is kosteneffectief”, stelde Van der Heijden, “en sinds 1 januari wordt deze dan ook door de zorgverzekeraars vergoed. Daarom zijn we nu gestart met een implementatietraject om te bewerkstelligen dat deze techniek breed beschikbaar komt. Enkele academische centra zijn al gestart met toepassing ervan. De techniek is in bijna alle ziekenhuizen aanwezig, maar wordt voor dit doel nog te weinig gebruikt. Het vergt een leercurve, dus hiervoor hebben we een trainingsprogramma ontwikkeld.”
Combinatie van CBCT met robotica is de volgende stap. Van der Heijden noemde dit de toekomstige gouden standaard. Op dit moment is er nog maar 1 systeem (Galaxy van Noah Medical) dat een CE-merk heeft. “Er zijn veel studies gaande over deze combinatie en die laten duidelijk een verbetering van de opbrengst zien”, zei hij. “Het maakt het mogelijk de linker- en rechterlong in 1 procedure te doen. En het is ook veiliger dan de nu toegepaste techniek van trans needle aspiration.”
Bronchoscopische intratumorale therapie
Dr. Daniel Sterman, interventioneel longarts NYU Langone Health, ging door op het thema navigatie. Hij zette verschillende mogelijkheden voor bronchoscopische therapie van perifere longkanker op een rij, zoals thermale ablatie, pulsed electric fields (PEF), bronchoscopische cryo-immunotherapie, intratumorale chemotherapie en intratumorale immunotherapie. “Een aantal van deze technieken wordt al langer toegepast, maar ze zijn nog niet wereldwijd standard of care.” Sterman belichtte ook zijn eigen LuTK02-trial1, een fase II-studie waarbij de therapie GMCI (gene-mediated cytotoxic immunotherapy) wordt toegepast om immunotherapie direct in de longtumoren te brengen.
De rationale voor bronchoscopische intratumorale therapie is duidelijk aanwezig, stelde hij. Het verhoogt de effectiviteit van de behandeling en verlaagt de toxiciteit. Het maakt het ook potentieel mogelijk om therapieën te combineren. Toediening en retentie zijn nog wel uitdagingen, net als tumorheterogeniteit. Interessant in dit verband is een fase I-trial om de veiligheid en haalbaarheid van intratumorale toediening van CAN-2409 in reseceerbaar niet-kleincellige longkanker aan te tonen; gevolgd door een fase II-trial voor de combinatie van intramurale toediening van CAN-2409 met immuno checkpoint inhibitors in refractair stadium III/IV-NSCLC. Sterman noemde dit, op basis van de eerste 20 patiënten die konden worden geëvalueerd, veelbelovend, ook omdat hierbij regressie werd waargenomen van laesies die niet met CAN-2409 waren geïnjecteerd. Een fase III-trial wordt nu gepland.
De plaats van radiotherapie
Prof. dr. Dirk de Ruysscher, hoogleraar respiratoire oncologie MAASTRO clinic, gaf een historisch overzicht van hoe radiotherapie een plaats kreeg in de behandeling van longkanker. Hoewel daarin duidelijk vooruitgang werd geboekt, was dit zeker geen rechte opwaartse lijn, maakte hij duidelijk. Diverse trials faalden omdat ze niet de beoogde verbetering van de algehele overleving opleverden. “Er is dus iets wat we niet begrijpen aan waarom een betere lokale controle niet tot een betere algehele overleving leidt of waarom de lokale controle te beperkt blijft”, zei hij. Hij concludeerde dat er nog veel te leren is. Bijvoorbeeld over wat de juiste bestralingsdosis is bij de combinatie van bestraling en immunotherapie. Of over de bijwerkingen van bestraling. “Toch hebben we in de loop der jaren een duidelijke verbetering in de toepassing van radiotherapie gezien”, stelde hij vast. “We zijn tot een betere integratie met systemische behandelingen gekomen. Maar voor vervolgstappen hebben we veel meer biologische informatie nodig.”
De rol van chirurgie
Dr. Chris Dickhoff, cardio-thoracaal chirurg Amsterdam UMC, belichtte de rol van chirurgie in longkanker. Een derde van de patiënten wordt gediagnosticeerd met resectabele longkanker, waarbij chirurgie de beste optie is. Maar de succeskans daarvan wordt kleiner naarmate de ziekte verder is gevorderd, waarbij vooral afstandsmetastasen een probleem vormen. Er is dus betere systemische controle nodig, concludeerde Dickhoff, waarbij hij focuste op immunotherapie in de neoadjuvante setting. “Hierbij is het zaak de balans te vinden tussen werkzaamheid en het optreden van ongewenste effecten die kunnen leiden tot vertraging in de mogelijkheid tot chirurgie, of die chirurgie zelfs onmogelijk kunnen maken”, zei hij. Wat in studies op dit gebied vaak ontbreekt, stelde hij, is een uniforme rapportage van chirurgische eindpunten. “Zonder dat kunnen we trials niet vergelijken”, zei hij. “We weten niet of de immunotherapie leidt tot fibrose, inflammatie of hypervasculariteit of wat de invloed erop is. En dat zijn allemaal zaken die gevolgen hebben voor de mogelijkheid tot chirurgie.”
De vraag wat reseceerbaar NSCLC is, is een vraag die in multidisciplinair overleg vaak aan bod komt, stelde Dickhoff. “Hierbij hoort ook de vraag of dit moet worden vastgesteld op baseline”, zei hij, “of dat het kan worden heroverwogen op basis van de uitkomst van de neoadjuvante behandeling.” Hij verwees hierbij naar een EORTC-initiatief om te komen tot een multidisciplinaire consensuele definitie van reseceerbaar stadium III-NSCLC. Deze wordt in de loop van 2024 verwacht. Los hiervan moet nog werk worden gemaakt van de vraag wat voor de individuele patiënt de beste neoadjuvante behandeling is, concludeerde Dickhoff.
Sulcus superior tumoren
Dr. Idris Bahce, longarts Amsterdam UMC, stond stil bij de ontwikkelingen rond sulcus superior tumoren, waarvoor Amsterdam UMC het nationaal referentiecentrum is. Het behandeltraject ervoor is chemoradiatie gevolgd door chirurgie. De respons op de chemoradiatie is een goede indicator voor de overlevingskans. Inmiddels is sprake van meerdere studies die een positief effect van immunotherapie tonen, hoewel het vooralsnog wachten is op mature data die dit definitief bevestigen. Met immunotherapie kan een onderscheid worden vastgesteld tussen patiënten die resectabel of non-resectabel zijn, stelde Bahce. Maar er blijft een borderline groep patiënten – lokaal gevorderd, stadium IIB, IIIA en IIIB – van wie onduidelijk is of ze wel resectabel zijn. Omdat zij vaak geëxcludeerd zijn van studies, is nu de fase II-INCREASE-trial2 gestart. De eerste resultaten daarvan zijn in 2023 op ESMO gepresenteerd, een publicatie in Journal of Oncology is in voorbereiding. De combinatie van immunotherapie en concurrent chemoradiotherapie is beloftevol in het bereiken van significante pathologische respons bij patiënten met sulcus superior tumoren, waarbij de toxiciteit binnen aanvaardbare grenzen blijft. De belangrijkste vraag nu heeft betrekking op de verfijning van het regime, vooral voor wat betreft het optimaliseren van de dosis en sequentie van radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie en chirurgie. Om hierover duidelijkheid te verkrijgen, worden nu voorbereidende stappen gezet voor een vervolgonderzoek onder de naam DECREASE-trial.
IPASS en IFUTURE
Tony Mok, hoogleraar klinische oncologie Chinese University of Hong Kong, is de hoofdonderzoeker van de IPASS-trial3, een gerandomiseerde, open-label fase III-trial naar gefitinib versus carboplatine/ paclitaxel in een geselecteerde patiëntengroep met gevorderd NSCLC in Azië. Het was de eerste studie die bewijs leverde voor de waarde van toepassing van precisiemedicatie voor gevorderd NSCLC. Vervolgstudies leidden tot steeds betere progressievrije overleving van patiënten met NSCLC met de EGFR-mutatie.
“Op basis van deze ervaringen zijn er heel veel mogelijkheden voor de patiënten van de toekomst”, stelde hij. Zijn onderzoek hiernaar onder de noemer IFUTURE richt zich op verschillende aandachtsgebieden. Een daarvan is de moleculaire preventie van NSCLC. Hierbij gaat het om de groeiende groep mensen die longkanker ontwikkelt zonder ooit te hebben gerookt (in Azië 30 tot 40% van alle longkankers, waarbij luchtvervuiling een dominante rol speelt). De gedachte is dat de verdere ontwikkeling van risicopredictiemodellen kan leiden tot gerichte toepassing van de jaarlijkse lage dosis computertomografie (LDCT). “Toepassing van AI is onontbeerlijk om dit mogelijk te kunnen maken”, zei Mok hierover. Andere elementen die onder de noemer van IFUTURE aandacht krijgen in onderzoek, zijn de ontwikkeling van een kankervaccin en van cellulaire therapie en de mogelijkheid om met liquid biopsy kanker in een vroeg stadium te detecteren.
Pro/contra-discussie
Een bijzondere plaats was in dit 25ste Nationale Longkanker Symposium ingeruimd voor een pro/contra-discussie over de nieuwe Paskwil-criteria. Het pro-standpunt hierbij werd belicht door prof. dr. Gabe Sonke, bijzonder hoogleraar klinische oncologie Universiteit van Amsterdam. “Het is steeds zoeken naar de balans tussen over- en onderbehandeling”, stelde hij. “We behandelen zelfs als de kans op succes heel klein is. Dat belast de patiënt onnodig en verhoogt de zorgkosten. De Paskwil-criteria zijn daarom heel goed, omdat ze die balans zorgvuldig bewaken.” Een bewaking die ook belangrijk is, stelde hij, omdat patiënten enerzijds zo snel mogelijk toegang willen tot nieuwe geneesmiddelen, maar anderzijds ook willen worden behandeld met middelen die bewezen effectief zijn. Dat wringt.
Tot 2018 waren de Paskwil-criteria: palliatief meer dan 3 maanden progressievrije overleving/algehele overleving, hazard ratio < 0,70, adjuvant 5% algehele overleving op 5 jaar, hazard ratio < 0,70. In 2018 werden de criteria aangepast, zodat de commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM) haar werk hierop moest aanpassen. De versoepelingen van de criteria waren goed, stelde Sonke. Hij zei de verlaging van de hazard ratio naar < 0,60 verantwoord te vinden. Ook zei hij progressievrije overleving te beschouwen als een slecht primair eindpunt in de meeste trials waarin nieuwe oncologische middelen worden geëvalueerd. En hij benadrukte het belang van de real-world uitkomsten van nieuwe middelen, omdat die meestal slechter zijn dan die in de trials. “Daarnaast zijn er de kosten om rekening mee te houden”, zei hij. “De groei van de uitgaven aan dure geneesmiddelen is niet vol te houden.” Maar het was niet aan de commissie BOM om zich daarover uit te spreken, stelde hij. Concluderend vond Sonke het terecht dat de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) en de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) bij meerderheid vóór de nieuwe Paskwil-criteria hebben gestemd.
Prof. dr. Egbert Smit, hoogleraar longziekten, in het bijzonder longoncologie LUMC, vervulde zijn contra-rol met verve. Hij begon met te zeggen dat hij niet tegen de Paskwil-criteria is, maar wel tegen het idee dat de daarin aangebrachte aanpassing nodig was, als daarvoor geen goede reden kan worden gegeven. “Bieden de aanpassingen echt voordeel voor de patiënt?”, was de vraag die hij opriep. “Maakt die aanpassing van de hazard ratio iets uit, vertaalt die zich in verbetering van de algehele overleving? Natuurlijk niet.” Als weerwoord op de aandacht die Sonke vroeg voor real-world evidence, vroeg Smit zich af hoeveel slechter de uitkomsten daarvan – ten opzichte van die uit een trial – mogen zijn voordat de conclusie mag worden getrokken dat een middel niet geschikt is voor toediening aan de patiënt. “Aan real-world evidence hebben we niets zo lang we niet afspreken welk verschil we acceptabel vinden tussen de trialuitkomst en de real-world uitkomsten”, stelde hij. Wat de kosten van dure geneesmiddelen betreft, vond hij dat de discussie hierover niet aan de politiek alleen kan worden overgelaten, maar dat de commissie BOM daarin wel degelijk ook een rol speelt. Concluderend stelde Smit dat de aangepaste Paskwil-criteria Nederland minder aantrekkelijk maken als land voor studies. Nieuwe middelen kunnen in de toekomst niet beoordeeld worden, omdat de standard of care in Nederland niet meer van deze tijd is. Ook zei hij te vrezen voor ongelijke toegang tot de zorg, doordat mensen die het zich kunnen veroorloven hun weg gaan vinden tot behandelingen over de grens die in Nederland niet worden geboden.
De aanwezigen bleken gevoelig voor de argumenten van Smit. Vooraf had 63% aangegeven pro nieuwe Paskwil-criteria te zijn en 37% contra. Na afloop waren de verhoudingen duidelijk anders: 49% pro versus 51% contra.
Referenties:
- Aggarwal C, Sterman D, Maldonado F, et al. CAN-2409 plus prodrug with standard of care immune checkpoint inhibitor for patients with stage III/IV NSCLC. J. Clin Oncol. 2023;41:16_suppl.
- Dickhoff C, Senan S, Schneiders FL, et al. Ipilimumab plus nivolumab and chemoradiotherapy followed by surgery in patients with resectable and borderline resectable T3-4N0–1 non-small cell lung cancer: the INCREASE trial. BMC Cancer. 2020;20:764.
- Goto K, Ichinose Y, Ohe Y, et al. Epidermal growth factor receptor mutation status in circulating free DNA in serum: from IPASS, a phase III study of gefitinib or carboplatin/paclitaxel in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2012;7:115-21.