Over rechter hartfalen bij pulmonale hypertensie is nog te weinig bekend. Hoogleraar pulmonale hypertensie en rechter hartfalen Frances de Man (Amsterdam UMC) wil hierin verandering brengen. In haar oratie belichtte zij haar onderzoeksplannen in dit kader. Hierbij benadrukte ze ook het belang van interdisciplinaire samenwerking tussen cardiologen en longartsen.
In haar recente oratie stond De Man stil bij het feit dat de rechter hartkamer een soort niemandsland lijkt te zijn. De cardioloog is vooral geïnteresseerd in linker hartfalen en de longarts houdt zich bezig met de longen. Toch is juist de rechter hartkamer bij uitstek het gebied waar de 2 disciplines elkaar ontmoeten. Immers, deze kamer pompt het bloed via de pulmonalisklep door de longslagader naar de longen, waar het van zuurstof wordt voorzien, en via de mitralisklep wordt doorgegeven aan de linker hartkamer.
Wat houdt de 2 professionals tegen om hierin samen te werken? “In sommige instituten houden de cardiologen zich wel bezig met de rechter kamer”, zegt ze, “en in ons ziekenhuis doet de onderzoeksgroep longziekten er onderzoek naar. Maar officieel behoort de rechter kamer tot de longcirculatie. Dat verklaart het wellicht deels.”
Het verschil verklaren
De vraag die centraal staat in het onderzoek van De Man is waarom het hart van de ene patiënt zich wel kan aanpassen aan pulmonale hypertensie, terwijl dit bij het hart van een andere patiënt niet lukt. Door verschillende groepen patiënten te vergelijken, ziektemodellen te gebruiken en therapieën te testen, hoopt ze antwoord te krijgen op deze vraag. Eerst heeft ze gekeken of geneesmiddelen die bij problemen van de linker hartkamer worden gebruikt ook effectief konden zijn om rechter hartfalen te voorkomen. Dat leverde niet het gewenste resultaat op. Onder andere omdat duidelijk werd dat patiënten met rechts hartfalen op een andere manier reageren op bestaande medicatie van links hartfalen.
Blijft hiermee een optie liggen die potentieel wel een deel van de oplossing voor het probleem van rechts hartfalen zou kunnen zijn? “Dit is wel wat altijd een beetje wringt”, zegt ze. “Het gaat hierbij om bètablokkers en omdat die uit patent zijn hebben farmaceutische bedrijven geen belang meer bij dergelijk onderzoek. Zulk onderzoek vraagt om grote patiëntaantallen en is kostbaar om uit te voeren. Op basis van het beperkte aantal patiënten bij wie ik onderzoek heb gedaan, zie ik dat zij echt anders op bètablokkers reageerden dan patiënten die ze voor problemen voor de linker hartkamer krijgen, dus voor dit specifieke getal maakt het niet zoveel uit. Maar het relatief kleine aantal patiënten met pulmonale hypertensie is toch wel een probleem. Financiering van grote multicenterstudies is moeilijk, zeker bij medicamenten die uit patent zijn en een ziekte met een lage prevalentie. Daarom is het goed dat er aandacht komt voor andere vormen van onderzoek dan gerandomiseerde klinische trials, zoals ‘adaptive trial designs’.”
Analyse druk-volume
De volgende onderzoekstap was analyse van druk-volume om de mate van drukoverbelasting bij pulmonale hypertensie te bepalen en de mate waarin het hart zich hieraan kan aanpassen afzonderlijk te kunnen bestuderen. De Man keek hierbij naar diastolische disfunctie en de oorzaak daarvan. “Verlittekening van het hart lijkt daarin minder relevant dan verandering van de hartspier zelf”, vertelt ze. “De hartspier is opgebouwd uit spiervezels bestaande uit het contractiele apparaat, de sarcomeer. Deze bestaat uit 3 filamenten: actine, myosine en titine. Dit laatste reguleert de stijfheid van hartspiercellen. In hartspierweefsel van patiënten met pulmonale hypertensie zagen we veranderingen in het titinefilament die het tot een interessant therapeutisch target maken. Echter door de grootte van het eiwit en verschillende vormen van mogelijke modificaties heeft het nog niet in een therapeutische behandeling geresulteerd.”
Toch is het theoretisch interessant. “Een van de manieren om titine te modificeren is via het neurohormonale systeem, bestaande uit het sympatisch en het parasympatisch zenuwstelsel. In een preklinische studie zagen we dat als we het parasymptisch zenuwstelsel activeerden de verstijving van het hart ook minder werd”, zegt De Man, “We hebben een voorstel ingediend bij de Nederlandse Hartstichting om dit bij patiënten verder te onderzoeken.”
Vrouwenhart versus mannenhart
Het vrouwenhart kan zich beter aanpassen aan drukoverbelasting dan het mannenhart. Sekshormonen kunnen hierop van invloed zijn, maar ook een genetisch defect in het BMPR2-gen. Voor onderzoek hiernaar gebruikt de onderzoeksgroep van De Man een 3D-model. Voor dit model isoleert ze cellen uit bloed van patiënten met een genetische mutatie in BMPR2, waarvan ze in samenwerking met het LUMC stamcellen maakt. Vervolgens worden deze stamcellen gedifferentieerd naar hartspiercellen in het lab van De Man. Hier worden de cellen aan druk blootgesteld en wordt specifiek naar het effect van BMPR2-gendefecten gekeken door het gendefect te herstellen middels genetische modificatie. Hiermee is al aangetoond dat hartspieren met een genetische afwijking inderdaad anders reageren op een drukoverbelasting dan hartspiercellen zonder genetische afwijking. Het vervolg is de internationale PROMETHEUS-studie,1 om te onderzoeken in hoeverre een genetische afwijking het aanpassingsvermogen van de rechter hartkamer kan beïnvloeden bij patiënten met pulmonale hypertensie.
“Nu onderzoeken we alleen de rol van het BMPR2-gen in dit proces”, vertelt De Man. “Maar misschien spelen andere genafwijkingen een rol die we op dit moment nog niet kennen. In samenwerking met onderzoeksgroepen uit Sheffield en Giessen hopen we de genen betrokken bij de aanpassing van de rechter hartkamer te identificeren.”
Rechter atrium
Dan is er naast de rechter kamer nog het rechter atrium. Dit moet bij patiënten met pulmonale hypertensie harder werken om het bloed in de kamer te pompen. De Man wil onderzoeken hoe veranderingen van het rechter atrium kunnen worden gebruikt in de monitoring van de patiënt met pulmonale hypertensie.
Ze legt uit: “Op basis van onderzoek weten we al dat het rechter atrium ook functioneel veranderd is in patiënten met pulmonale hypertensie, door de verstijving van de rechter kamer. We weten dat rechterkamerfalen een zeer slechte prognose betekent. Dus willen we een duidelijke maat voor rechterkamerdisfunctie voor risicostratificatie. Als je goed kunt voorspellen wie klinisch achteruitgaat, helpt het om op tijd de behandeling te intensiveren. We denken dat een combinatie van een maat voor rechter kamer en een maat voor rechteratriumdisfunctie tot de beste risicostratificatie leidt. Daarbij willen we ook weten of die alleen te meten is met MRI – een relatief kostbare toepassing, niet in ieder ziekenhuis beschikbaar – of dat dit ook kan met echografie of CT.”
De rol van macrofagen
Verder wil De Man onderzoeken of macrofagen een belangrijke rol hebben in adaptatie van de rechter hartkamer en hoe de ontstekingsreactie in de longen de functie van de macrofagen in het hart kan aantasten. “We weten dat er inflammatie in de longen zit”, vertelt De Man, “maar die kennis heeft vooralsnog niet geleid tot een therapie. Nu kijken onderzoekers óf naar de longen óf naar de rechter hartkamer. Ik wil juist weten of die inflammatie in de longen negatieve effecten heeft voor het hart. Dus: als je die inflammaties gaat behandelen, welk effect heeft dat dan op de rechter hartkamer? We weten dat verschillende ontstekingscellen goed of slecht zijn. We weten ook dat macrofagen belangrijk zijn in de hartkamer en communiceren met hartspiercellen en fibroblasten. Maar over de vraag hoe dit alles zich tot elkaar verhoudt en hoe we daarop kunnen ingrijpen bij patiënten met pulmonale hypertensie moeten we nog veel meer te weten komen.”
Samenwerking
Aangezien pulmonale hypertensie niet alleen een ziekte van de longen is, wil De Man ook het al genoemde 3D-model verder ontwikkelen, waarbij ze een 3D longvaatbed en een 3D rechter hartkamer aan elkaar koppelt om orgaan-orgaaninteractie te bestuderen. In haar oratie wees ze hierbij nadrukkelijk op het belang van interdisciplinaire samenwerking. “Voor deze patiënten echt een voorwaarde”, zegt ze. “Gelukkig zijn er internationaal meer expertisecentra dan alleen in ons ziekenhuis. Maar in de opleiding is de pulmonaire hypertensie-stage zowel voor de cardiologen als de longartsen facultatief. En zeker als klinisch werkzame arts moet je onderzoek er een beetje in je eigen tijd bij doen. Ik maak mij er druk om dat onderzoek nog steeds niet een vanzelfsprekendheid is. Het moet echt een vast onderdeel zijn van het werk in een academisch centrum.”
Frances de Man is op 1 december 2022 benoemd tot hoogleraar pulmonale hypertensie en rechter hartfalen aan het Amsterdam UMC. Ze hield op 14 juli 2023 haar oratie onder de titel Queen of hearts: de rechter hartkamer in pulmonale hypertensie.
Referentie: