ACR Winter Rheumatology Symposium: nieuwe ontwikkelingen in behandelingen

Tussen 22 en 28 januari 2022 vond het Winter Rheumatology Symposium van de American College of Rheumatology (ACR) plaats in het Amerikaanse Snowmass Village. In lezingen van 1 uur kwamen alle belangrijke aandachtsgebieden binnen de reumatologie aan bod. In dit verslag komen aan bod: sarcoïdose, myositis, axiale spondyloartrtitis, ANCA-vasculitis, RA en artrose, met de nadruk op nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling.

Sarcoïdose

“Over de etiologie, pathogenese, diagnose, monitoring, en optimale behandeling van sarcoïdose bestaat nog steeds veel onduidelijkheid”, zei dr. Jeffrey Sparks van het Brigham and Women’s Hospital en de Harvard Medical School in Boston. Zijn update bracht wat licht in deze duisternis. Sparks richtte zich op vormen van sarcoïdose die de reumatoloog vooral ziet. Tot 80% van de patiënten zijn binnen 2 jaar na de diagnose asymptomatisch. Steroïden worden het vaakst ingezet, terwijl antimalariamiddelen het vaakst in studieverband zijn onderzocht.

Data over de behandeling van de pulmonale vorm is grotendeels beperkt tot steroïden en antimalariamiddelen. In geval van orgaanbedreigende ziekte kunnen steroïden in middelhoge tot hoge doses worden ingezet. Reumatologen zetten MTX vaak in als eerstelijns steroïdsparende behandeling bij een chronisch verloop, al ontbreken gecontroleerde studies hiernaar. In studieverband zijn bij sarcoïdose antimalariamiddelen (hydroxychloroquine) het meest getest. Ze kunnen worden overwogen bij lichtere symptomen van de huid, gewrichten en bindweefsel, en misschien ook bij bot- en longklachten. Chloroquine kan mogelijk progressie naar longsarcoïdose stadium II en III voorkomen.

Sparks noemde verder onder meer colchicine en dapson als opties bij erythema nodosum, en NSAID’s bij het syndroom van Löfgren en andere musculoskeletale vormen van sarcoïdose. Als zich ondanks gebruik van MTX ernstige orgaanmanifestaties voordoen, kunnen monoklonale TNF-remmers in beeld komen. Etanercept moet worden vermeden, omdat het paradoxale effecten kan oproepen. Er is enig anekdotisch bewijs voor effect bij sarcoïdose van onder meer tofacitinib, mycofenolaatmofetil (MMF) en rituximab (RTX).

ANCA-vasculitis

“De splinternieuwe richtlijn van de ACR en de Vasculitis Foundation (VF) voor de behandeling van vasculitis¹ is van groot belang en is consistent met deze presentatie; ik raad u aan hem in zijn geheel te lezen”, benadrukte prof. dr. Peter Merkel van de University of Pennsylvania in Philadelphia bij zijn presentatie over nieuwe behandelingen van vasculitis.

Merkel is zelf nauw betrokken bij de RITAZAREM-trial, waarin RTX wordt afgezet tegen azathioprine om remissie van antilichaamgeassocieerde vasculitis (AAV) te laten aanhouden.² Hij presenteerde enkele globale, nog niet gepubliceerde resultaten, die volgens hem de rol van RTX bij deze indicatie duidelijk onderstrepen. Bij AAV-patiënten die al eerder relapses hadden gehad, bleek RTX een terugval effectiever te voorkomen dan azathioprine. Voor beide interventies waren geen nieuwe veiligheidssignalen. Verder leken glucocorticoïden in een verlaagde dosering een veilige en effectieve manier om remissie te bereiken bij antineutrofiele cytoplasmatische antistoffen (ANCA)-geassocieerde vasculitis. Relapses blijven veel voorkomen, ongeacht de behandeling, vooral na het staken van immunosuppressiva.

Merkel stelde dat er na remissie van AVV met RTX nu 3 opties zijn om remissie vast te houden:

1. Observeren en wachten na 1 kuur RTX of 18 maanden azathioprine/cyclofosfamide; dit is te overwegen als de kans op relaps laag is (bij new-onset anti-MPO-positieve AVV).
2. Behandelen met azathioprine of MTX (voorzichtigheid is geboden, maar het kan in sommige gevallen een goede optie zijn).
3. Behandelen met RTX, om de 4-6 maanden. De in de VS goedgekeurde dosis hiervoor is 500 mg. Een punt van zorg is de mogelijke impact op de effectiviteit van vaccinaties.

Merkel zei verder onder meer dat de resultaten van de PEXIVAS-trial routinematige plasmaferese om remissie te induceren bij ernstige AAV niet ondersteunen.³ Gerandomiseerde trials hebben de effectiviteit van steroïdsparende kuren bevestigd. Op basis van de PEXIVAS- en de LoVAS-trial⁴ moet een verlaagde dosis in dit geval de nieuwe standaardbehandeling zijn. Bij AAV zorgt de C5a-receptorremmer avacopan dat dagelijks gebruik van glucocorticoïden niet meer nodig is, terwijl het de ziekte ook beter controleert en de nierfunctie herstelt.⁵

Myositis

Er zijn geen nieuwe, door de Amerikaanse FDA goedgekeurde behandelingen van myositis bijgekomen sinds de komst van steroïden en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) in de jaren 50 van de vorige eeuw. Een voordracht van prof. dr. Rohit Aggarwal van de University of Pittsburgh in de VS leerde, dat er wel veel nieuwe behandelopties in ontwikkeling zijn. Het verst is intraveneuze immunoglobuline (IVIg: octagam 10%). Dit is de enige door de FDA goedgekeurde behandeling van dermatomyositis waarvan de effectiviteit en veiligheid zijn geëvalueerd in een gerandomiseerde fase III-trial.⁶

Het gaat om de zogeheten ProDERM-studie, waarvan Aggarwal zelf eerste auteur is. De 95 deelnemers werden gerandomiseerd naar IVIg of placebo. Het primaire eindpunt was een Total Improvement Score (TIS) van ≥ 20 punten na 16 weken. Dit werd significant vaker bereikt in de IVIg-groep (37/47; 78,7%) dan in de placebogroep (21/48; 43,8%) (Δ = 35%; p = 0,0008). Ook trad de respons gemiddeld significant sneller op: na respectievelijk 35 en 115 dagen.

Aggarwal besprak ook kort de resultaten van 2 pilotstudies van tofacitinib. De eerste betrof een open-label pilotstudie bij refractaire dermatomyositis. In deze zogeheten STIR-studie haalden alle 10 deelnemers het primaire eindpunt: een verbetering van de TIS.⁷ Bij 5 was de verbetering redelijk groot, bij de andere 5 minimaal. De tweede studie telde 18 deelnemers met anti-MDA5-positieve amyopathische dermatomyositis-geassocieerde interstitiële longziekte (ADM-ILD), een levensbedreigende aandoening.⁸ De overleving 6 maanden na het begin van de ziekte was significant hoger in de experimentele groep, namelijk 18 (100%). In de groep met historische controlepersonen waren dit 25 van 32, oftewel 78% (p = 0,04).

In de rijkgevulde pijplijn van de farmaceutische industrie bevinden zich voor myositis verder onder meer RTX, abatacept, lenabasum, SQIG, tocilizumab, IMO-8400, en belimumab.

Axiale spondyloartritis

Prof. dr. Christopher Ritchlin van het University of Rochester Medical Center in de VS wijdde een presentatie aan de diagnose en behandeling van axiale spondyloartritis (AS). Hij besprak een aantal recente studies die belangrijke nieuwe inzichten hebben opgeleverd.

Bijvoorbeeld een fase III-trial van de JAK-remmer tofacitinib.⁹ “De effectiviteit van tofacitinib was significant hoger dan van placebo voor wat betreft de primaire en secundaire eindpunten. Bijwerkingen kwamen relatief vaker voor bij gebruik van tofacitinib; er waren geen nieuwe veiligheidssignalen”, zo vatte Ritchlin de resultaten samen. De 269 deelnemers met actieve AS werden 1:1 gerandomiseerd naar tofacitinib of placebo; het primaire eindpunt was de ASAS20-respons na 16 weken. Die bedroeg 56,4% in de experimentele groep en 29,4% in de placebogroep (p < 0,0001). De Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS)-CRP daalde resp. met 1,36 en 0,39 punten (p < 0,0001).

Een analyse van 3 trials van ixekizumab liet zien dat zowel mannen als vrouwen met axSpA op deze IL-17A-remmer reageren, maar dat vrouwen zich presenteren met een hogere ziektelast (meer vermoeidheid en ’s nachts meer spinale pijn) en het behandeleffect later ervaren; ook houdt bij hen de piekrespons langer aan.¹⁰

Een andere aangehaalde studie liet zien dat etanercept niet effectief is bij patiënten met een vermoeden van niet-radiografische axSpA, die een hoge ziekteactiviteit hebben maar bij wie een positieve uitslag van een gewrichts-MRI en/of verhoogde CRP-spiegel geen vereiste was.¹¹

Ritchlin presenteerde meerdere studies naar het verminderen of staken van behandeling. Bijvoorbeeld RE-EMBARK,¹² een fase IV-studie met open label bij 208 gebruikers van etanercept

met een ASDAS-CRP ≥ 2,1. Deelnemers kregen eerst 24 weken 50 mg etanercept per week. Als de ziekte daarna inactief was geworden, werd etanercept ≤ 40 weken gestaakt. Bij een opvlamming van de ziekte werd etanercept weer 12 weken gegeven. Van de 209 deelnemers staakten 119 de behandeling na 24 weken. De meesten van hen (75%) kregen een opvlamming, 50% al binnen 16 weken. In 62% van de gevallen verdween de opvlamming weer na herbehandeling.

RA en artrose

Dr. Michael Weinblatt van Harvard Medical School in het Amerikaanse Boston vatte de nieuwste ontwikkelingen bij de behandeling van RA als volgt samen:

• MTX blijft de hoeksteen van de behandeling; voeg een tweede medicijn toe als de maximale dosis MTX niet leidt tot lage ziekteactiviteit.
• Adherentie en verdraagbaarheid zijn een probleem bij triple-therapie.
• Bij RA-patiënten met een partiële respons op MTX resulteren biologicals of JAK-remmers in een significante respons, al dan niet in combinatie met MTX. MTX vermindert antilichamen tegen biologicals.
• Als er geen respons is op een biological of een JAK-remmer, ga dan over op een ander middel.
• De dosis van MTX kan op de langere termijn in principe omlaag.
• Het helemaal staken van de RA-behandeling is over het algemeen niet effectief!
• JAK-remmers zijn effectiever dan MTX, werken snel en zijn minstens gelijkwaardig aan adalimumab als monotherapie of in combinatie met MTX.
• Bij JAK-remmers moet de kans op diepveneuze trombose/longembolie/grote cardiovasculaire gebeurtenissen worden bepaald, evenals de achterliggende mechanismen.
• COVID-19 blijft een grote uitdaging.

Prof. dr. Joel Block van de Rush University Medical Center Chicago in de VS besprak de belangrijkste wijzigingen in recent gepubliceerde (Amerikaanse) richtlijnen over artrose: die van de ACR zelf¹³ en die van de Osteoarthritis Research Society International (OARSI).¹⁴ Dit waren zijn belangrijkste conclusies:

• Langdurig gebruik van paracetamol wordt niet meer aangeraden; kortdurend gebruik kan helpen om acute pijn te bestrijden.
• Alle patiënten zouden aan sportieve beweging moeten doen: er is nu definitief voldoende bewijs voor een consistent pijnstillend effect. Het belang van fysiotherapie krijgt nadruk.
• Tai chi, yoga, en niet-belastende Oosterse bewegingsvormen worden nu aangeraden bij artrose.
• Topicale NSAID’s zijn in de VS vrij verkrijgbaar en zijn belangrijker geworden bij oppervlakkige gewrichten.
• Opiaten worden over het algemeen niet meer voorgeschreven bij artrose, omdat de (geringe) voordelen niet opwegen tegen de grote kans op bijwerkingen.

Referenties

1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(8):1366-83.
2. Gopaluni S, Smith RM, Lewin M, et al. Rituximab versus azathioprine as therapy for maintenance of remission for anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis (RITAZAREM): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2017;18(1):112.
3. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasma exchange and glucocorticoid dosing in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (PEXIVAS): Protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2013;14:73.
4. Furuta S, Sugiyama T, Umibe T, et al. Low-dose glucocorticoids plus rituximab versus high-dose glucocorticoids plus rituximab for remission induction in ANCA-associated vasculitis (LoVAS): protocol for a multicentre, open-label, randomised controlled trial. BMJ Open. 2017;7(12):e018748.
5. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al. Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2021;384(7):599-609.
6. Aggarwal R, Charles-Schoeman C, Schessl J, et al. Efficacy and safety of IVIg (octagam 10%) in patients with active dermatomyositis. results of a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III trial (ProDERM Study). ACR 2020, abstract 0955.
7. Paik JJ, Casciola-Rosen L, Shin JY, et al. Study of tofacitinib in refractory dermatomyositis: An open-label pilot study of ten patients. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):858-65.
8. Chen Z, Wang X, Ye S. Tofacitinib in amyopathic dermatomyositis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med. 2019;381(3):291-3.
9. Deodhar A, Sliwinska-Stanczyk P, Xu H, et al. Tofacitinib for the treatment of ankylosing spondylitis: A phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2021;80(8):1004-13.
10. Van der Horst-Bruinsma I, Bolce R, Hunter T, et al. Baseline characteristics and treatment response to ixekizumab categorised by sex in radiographic and non-radiographic axial spondylarthritis patients through 52 weeks: Data from 3 phase III, randomized, controlled trials. ACR Convergence 2021, abstract 0934.
11. Rusman T, van der Weijden MAC, Nurmohamed MT, et al. Is treatment in patients with suspected nonradiographic axial spondyloarthritis effective? Six‐month results of a placebo‐controlled trial. Arthritis Rheumatol. 2021;73(5):806–15.
12. Van den Bosch F, Wei JCC, Nash P, et al. Etanercept withdrawal and re-treatment in patients with inactive non-radiographic axial spondyloarthritis at 24 weeks: results of RE-EMBARK, an open-label, phase IV trial free. EULAR 2020, abstract OP0107.
13. Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis Rheumatol. 2020;72(2):220-33.
14. Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE, et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019;27(11):1578-89.