Adjuvante chemoradiatie lijkt veelbelovende behandeloptie voor patiënten met vroegstadium rectumcarcinoom

Een lange adem moet je als onderzoeker van de TESAR-studie wel hebben. Door problemen met de inclusie loopt deze studie naar de optimale behandeling van patiënten met vroegstadium rectumcarcinoom al zeker 8 jaar. Er werd dan ook uitgekeken naar de resultaten van de interimanalyse. Laura Moolenaar (PhD-student, Amsterdam UMC) presenteerde deze tijdens de Digestive Disease Days. Samen met de geestelijk vader van de TESAR-studie, prof. dr. Jurriaan Tuynman (gastro-intestinaal chirurg, Amsterdam UMC), gaat zij in op het verloop van de studie en – uiteraard – de belangrijkste resultaten.

“Het idee van de TESAR-studie stamt al uit 2010, toen ik me in Oxford specialiseerde in de chirurgische behandeling van het rectumcarcinoom”, vertelt Jurriaan Tuynman, sinds 1 mei hoogleraar met als aandachtsgebied de behandeling van darmkanker. “Als na lokale excisie van een vroegstadium rectumcarcinoom blijkt dat er histopathologische risicofactoren aanwezig zijn, zoals lymfangio-invasie, hooggradige tumorbudding en een slechte differentiatie, is een lokale behandeling niet voldoende.” Het merendeel van de vroegstadium rectumcarcinomen is namelijk, afhankelijk van het aantal risicofactoren, geassocieerd met een risico op een lokaal recidief (tussen 5 en 20%).^1,2 Nu kan niets doen een optie zijn, maar de meeste internationale richtlijnen bevelen in het geval van een lokaal recidief complementerende radicale chirurgie aan.³

Lokale adjuvante behandeling

Door de implementatie van het bevolkingsonderzoek naar darmkanker worden darmtumoren, en dus ook rectumcarcinomen, steeds vaker in een vroeg stadium ontdekt, vertelt Tuynman verder. “De overleving van deze patiëntengroep is eigenlijk heel erg goed. Maar veel van onze kennis komt voort uit de radicale behandeling, met de daarbij behorende morbiditeit en negatieve invloed op de kwaliteit van leven.” Er is volgens hem dus een verschuiving nodig, van radicale chirurgie naar een goede orgaansparende oncologische behandeling waarbij de kwaliteit van leven voor patiënten zoveel mogelijk behouden blijft. “We vroegen ons af of een adjuvante behandeling met chemoradiatie na een lokale incisie een geschikt alternatief zou zijn voor complementerende radicale chirurgie, vergelijkbaar met de borstsparende operatie en aanvullende radiotherapie bij borstkanker.” Dit is dan ook de centrale vraag van de TESAR-studie, die al in 2015 van start is gegaan.

Mooie gelegenheid

In de TESAR-studie worden patiënten met hoogrisico T1- of laagrisico T2-tumoren gerandomiseerd voor complementerende chirurgie (de standaardbehandeling) of een aanvullende orgaansparende behandeling met chemoradiotherapie. Tuynman: “Hierbij wordt een relatief klein veld bestraald, alleen het gebied dat ook meegenomen zou worden met de operatie.” De studie is verder opgezet als een non-inferioriteitsstudie waarbij de marge lag op een verschil van maximaal 7% tussen beide groepen. “Het doel was uiteindelijk 302 patiënten te includeren”, vertelt Laura Moolenaar, maar de inclusie loopt moeizaam (zie kader). Uit de praktijk bleek ook dat er een groep patiënten is, meestal patiënten op leeftijd en/of met comorbiditeiten, die helemaal geen aanvullende behandeling wensen na (radicale) lokale excisie. Daarom is besloten een derde groep aan de TESAR-studie toe te voegen waarin patiënten niet behandeld worden, maar alleen intensieve follow-up krijgen. Op dit moment, 8 jaar na start van de studie, zijn er 199 patiënten gerandomiseerd voor aanvullende behandeling en d egroep die voor alleen surveillance koos omvat 133 patiënten. Moolenaar: “Het openen van deze surveillancegroep bleek eigenlijk een heel mooie gelegenheid om na te gaan wat de oncologische winst van chemoradiatie is ten opzichte van alleen surveillance.”

Chemoradiatie non-inferieur

Tijdens de Digestive Disease Days in maart dit jaar presenteerde Moolenaar de resultaten van de interimanalyse van de TESAR-studie.⁴ “Het lastige bij het analyseren van de data was dat beide randomisatiegroepen al sinds 2015 liepen (met een mediane follow-up van ongeveer 36 maanden), maar de surveillancegroep pas later gestart is en dus een kortere follow-up heeft (25 maanden). Daarom hebben we in de surveillancegroep alleen de gegevens geanalyseerd van patiënten die minimaal 24 maanden gevolgd waren. Zo was de mediane follow-up voor deze groep ook ongeveer 36 maanden.” 

Het percentage patiënten met een recidief na 3 jaar, de primaire uitkomstmaat, was 0% in de groep die complementerende chirurgie ontving en 3,2% in de groep die chemoradiatie ontving. Hiermee lijkt een aanvullende behandeling met chemoradiotherapie non-inferieur aan complementerende chirurgie. “Het recidiefpercentage in de surveillancegroep was met 15% een stuk hoger. Deze 15% was ook een stuk hoger dan het percentage recidieven in het volledige surveillancecohort (7,9%), wat ons vermoeden bevestigt dat de recidieven zich pas na verloop van tijd ontwikkelen”, zegt Moolenaar. Patiënten die een recidief ontwikkelen, kunnen echter goed chirurgisch behandeld worden. Dit leidde ook in de TESAR-studie tot hoge percentages algehele overleving in zowel de chirurgiegroep (100%), als de chemoradiatiegroep (98,9%) en de surveillancegroep (100%). 

Stoma

Voor deze interimanalyse is ook gekeken naar de morbiditeit op korte termijn. Geringe morbiditeit werd gerapporteerd bij 7,7% van de patiënten die complementerende chirurgie kregen en bij 1,1% van de patiënten die chemoradiatie ontvingen. Ernstige morbiditeit werd bij respectievelijk 12,1% en 2,2% gezien. “Een belangrijke uitkomstmaat voor patiënten is het wel of niet krijgen van een stoma, omdat dit een aanzienlijke invloed heeft op de kwaliteit van leven”, vertelt Moolenaar verder. Ook hier is in de TESAR-studie naar gekeken. “In de complementerende chirurgiegroep had 23,1% van de patiënten bij de laatste follow-up een stoma versus 4,3% van de patiënten in de chemoradiotherapiegroep. In de groep die intensief gevolg was, had 6,7% een stoma, voornamelijk als gevolg van een behandeling wegens een recidief.”

Geen harde conclusies

Er werd al een tijd uitgekeken naar de resultaten van de TESAR-studie, aldus Moolenaar. “De resultaten van deze interimanalyse zijn veelbelovend, en ik zag al enthousiaste reacties op de goede overleving in de surveillancegroep.” Maar er is volgens haar ook een belangrijke kanttekening te maken. “Het betreft een interimanalyse, we hebben nog onvoldoende patiënten en onvoldoende follow-up om al harde conclusies te trekken uit deze resultaten. En het percentage recidieven in de surveillancegroep vind ik best hoog, ik denk dan ook dat we op dit moment terughoudend moeten zijn met het adviseren van alleen intensieve follow-up. Mogelijk dat een bepaalde groep patiënten hier geschikt voor is, bijvoorbeeld patiënten die niet fit genoeg zijn voor chirurgie, patiënten met veel comorbiditeiten of patiënten op leeftijd, maar dit zal nog moeten blijken.” 

Patiëntpreferentiemodel

Daarbij speelt ook nog het probleem van de moeilijke inclusie. “We zagen bij deze studie dat patiënten elk hun eigen belangen hebben en afwegingen maken (zie kader). We hebben dus besloten de studie om te zetten van een gerandomiseerde studie naar een patiëntpreferentiemodel, waarbij patiënten zelf kunnen kiezen voor complementerende chirurgie, chemoradiotherapie of intensieve follow-up.” Moolenaar hoopt de procedure hiervoor binnenkort afgerond te hebben en de studie dan weer breed te kunnen aanbieden. Tuynman: “Hopelijk kunnen we op deze manier de patiëntaantallen opkrikken, zodat we met deze nieuwe behandeloptie de praktijk voor het vroegstadium rectumcarcinoom echt kunnen gaan veranderen. Uiteindelijk draait het om wat voor de patiënt belangrijk en dus het beste is; deze studie zal daar een goed antwoord voor geven.”

De weerbarstige praktijk

Ondanks dat er veel behoefte was aan een antwoord op de vraag of adjuvante chemoradiotherapie na lokale excisie een geschikt alternatief is voor complementerende chirurgie bij vroegstadium rectumcarcinomen, bleek het in de praktijk lastig patiënten te randomiseren naar 2 zo verschillende behandelopties. Hier waren meerdere redenen voor. Zo bleken patiënten een evidente voorkeur te hebben voor de orgaansparende behandeling, wat maakte dat een deel van de patiënten uit de studie stapte toen bleek dat ze geloot hadden voor complementerende chirurgie. En een deel van de patiënten had liever helemaal geen adjuvante behandeling na lokale excisie, omdat er bij het optreden van een recidief ook nog een goede behandeling mogelijk is met chirurgie, met een goede overleving. Dit laatste was ook een reden voor een aantal behandelend artsen om terughoudend te zijn met het verwijzen van patiënten voor de TESAR-studie.

Om deze problemen het hoofd te bieden is in eerste instantie besloten een surveillancecohort te openen, naast de 2 randomisatiegroepen. Vervolgens is besloten over te gaan van een gerandomiseerde studie naar een patiëntpreferentiemodel. In toenemende mate zal een randomisatiemodel niet meer goed mogelijk zijn en moet een ander studiedesign opgezet worden. Een studie moet namelijk bias voorkomen, maar mag niet te lang duren en moet aansluiten bij de praktijk.

Referenties:

1. Van Oostendorp SE, Smits LJH, Vroom Y, et al. Local recurrence after local excision of early rectal cancer: a meta-analysis of completion TME, adjuvant (chemo)radiation, or no additional treatment. Br J Surg. 2020;107:1719-30.
2. Dekkers N, Dang H, van der Kraan J, et al. Risk of recurrence after local resection of T1 rectal cancer: a meta-analysis with meta-regression. Surg Endosc. 2022;36:9156-68.
3. Richtlijn Colorectaalcarcinoom.
4. Moolenaar L. Interim analysis of the TESAR trial: A multicentre randomised trial of radical surgery versus adjuvant chemoradiotherapy after local excision for early rectal cancer. Gepresenteerd tijdens de Digestive Disease Days, 20 en 21 maart 2024.