Alfons den Broeder over reuma in tijden van corona

Hebben reuma en reumamedicaties gevolgen voor het oplopen en het verloop van corona-infecties? Reumatoloog-epidemioloog dr. Alfons den Broeder is lid van de werkgroep COVID-19 van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en co-auteur van de begin mei gepresenteerde leidraad Inflammatoire reumatologische aandoeningen, immuunmodulerende medicatie en infectierisico. “We schrijven dat de infecties beperkt lijken, vergelijkbaar met de gemiddelde bevolking in Nederland. Medicatie kan voor zover we weten zowel positieve als negatieve effecten hebben, maar lijkt in het algemeen de infectiekans niet of nauwelijks te verhogen.”

In de strijd tegen COVID-19 worden nu ook medicijnen geïntroduceerd die effectief zijn gebleken bij reuma.¹ “Er wordt momenteel wereldwijd veel informatie hierover gedeeld, maar van veel daarvan is nog onduidelijk of het betrouwbaar is,” weet dr. Alfons den Broeder, hoofd van de klinische onderzoeksafdeling reumatologie van de Nijmeegse Sint Maartenskliniek. “Het wordt steeds lastiger door de bomen het bos te zien. Resultaten komen als preview vrijelijk beschikbaar voordat sprake is van afronding van een gedegen peer review en worden dan uitgebreid bediscussieerd. Dat levert veel ruis op.” Als voorbeeld noemt hij het onderzoek van de Frans arts-microbioloog Didier Raoult naar de gehypete behandeling van COVID-19 met het malariamiddel chloroquine.² “De veelbelovende resultaten van die eerste studie met azithromycine en hydroxychloroquine zijn niet gerepliceerd. Sterker nog: in een grotere gecontroleerde Amerikaanse studie bleek de mortaliteit hoger te zijn onder die behandeling. Hoewel het niet erg is om een klein onderzoek met surrogaatuitkomsten te publiceren wordt er nu te veel geïnterpreteerd.  Normaliter wordt slecht onderzoek gewoon weggefilterd, maar nu komt het allemaal vrij beschikbaar op internet. Degelijke studies naar nieuwe medicijnen en behandelmethoden vereisen nu eenmaal de nodige tijd. Er lopen nu voor COVID-19 een aantal versnelde fase 2- en 3-studies naar off-label geneesmiddelen, maar ik ken er geen die reeds zijn afgerond. Voor vaccinaties geldt hetzelfde: van de ruim 100 ontworpen vaccins worden er nog geen tien getest in klinische studies. Een probleem is dat het aantal nieuwe COVID-19-patiënten mondiaal afneemt en om de effectiviteit te testen zijn nu eenmaal nieuwe infecties nodig. Bovendien vereist onderzoek naar de veiligheid van een nieuw vaccin  minstens een jaar follow-up. Je moet immers weten hoe lang eventuele immuniteit duurt. Er wordt momenteel razendsnel gecommuniceerd, maar kwalitatief hoogstaand klinisch onderzoek kost uiteindelijk altijd de tijd die er van oudsher voor staat, hoeveel geld er ook aan wordt gespendeerd. De opheldering van de moleculaire biologie verloopt over het algemeen veel sneller. Dat levert nu al inzichten op in de processen waaraan patiënten overlijden, zoals trombose en cytokinestormen. Ook wordt er natuurlijk ontzettend veel geleerd in de dagelijkse klinische praktijk. Verder is er snel veel internationale samenwerking van de grond gekomen. Zo is er door de European League Against Rheumatism de EULAR-COVID-19 Database opgezet om bij pediatrische en volwassen reumapatiënten COVID-19 te monitoren en registreren.³ Deze registratie is zo opgezet dat het naadloos aansluit op de eveneens onlangs opgestarte wereldwijde COVID-19 Global Rheumatology Alliance(zie kader).⁴

Leidraad op basis van wetenschappelijk bewijs

Sinds COVID-19 een pandemie werd is men gaan kijken naar mogelijke risicocategorieën, zoals (mannelijk) geslacht, hoge leeftijd, hart- en vaatziekten, diabetes, obesitas, en ook chronische aandoeningen als auto-immuunziekten; dit laatste vanuit de algemene verwachting dat die meer kans op infectie zouden moeten geven. De NVR COVID-19-werkgroep heeft zich gericht op de volgende deelvragen: Hebben patiënten met de chronisch-inflammatoire reumatische aandoeningen reumatoïde artritis (RA), artritis psoriatica (PsA) en axiale spondyloartropathie (axSpA) inderdaad meer kans op inflectie, en specifiek COVID-19? Bestaat er een additioneel infectierisico door het gebruik van immunomodulerende medicatie (IMM)? Wat ten aanzien van IMM te adviseren aan patiënten die tijdens de COVID-19-pandemie nog geen infectie hebben? En wat bij een sterk vermoeden van COVID-19 (op basis van symptomen) of bij een positieve testuitslag voor deze infectie? Adviezen rondom systeemziekten als SLE, myositis, vasculitis, systemische sclerose en de daarvoor gebruikte medicatie zullen worden uitgewerkt in een separate leidraad. Den Broeder: “Er is geen volledigheid nagestreefd, maar gezocht naar zoveel mogelijk evidence based data. We zien dat de algemene infectiekans iets is verhoogd, met name bij RA, maar niet of nauwelijks bij AP of AS. Maar in hoeverre dit ook geldt voor SARS-CoV2-infecties weten we nog niet.”

Onderzoekers in Lombardije, een gebied dat bijzonder hard werd getroffen door het virus, beschrijven data van 320 patiënten met chronische artritis; 52% kreeg TNFa-remmers, 40% biologische en 8% synthetische DMARDs. Er waren vier bevestigde gevallen van COVID-19 en vier patiënten met hoog suggestieve symptomen.⁷ Den Broeder: “Gegevens die ik heb gezien van nog een vertrouwelijk Nederlands onderzoek komen hiermee overeen. Reumatologen zijn nog altijd geneigd te denken dat IMM de afweer onderdrukken en dat dit moet leiden tot meer infecties, maar na uitgebreid literatuuronderzoek bleken voor de meeste gangbare doseringen infecties, van welke aard ook, niet verhoogd.”

Veelgebruikte middelen als methotrexaat (MTX) en leflunomide gaven geen verhoogd risico en dat gold ook voor middelen als sulfasalazine, hydroxychloroquine, etanercept, rituximab of laaggedoseerde biologicals. Wel werd een licht verhoogd risico gezien bij de TNF-blokkers adalimumab, certolizumab, golimumab en infliximab, mits de volle dosering werd toegepast, en ook bij hoog-gedoseerde glucocorticoïden en azathioprine.  Bij gebruik van JAK-remmers is er mogelijk een verhoogde kans op infecties met herpes zoster. maar met name in Aziatische patiënten.

Een voorbeeld van een onderzoek dat de infectieveiligheid van IMM onderstreept is de Canadees-Amerikaanse CIRT-trial, waarin 4786 hart- en vaatziektepatiënten werden gerandomiseerd tussen MTX en een placebo. Na een mediane follow-up van 2,3 jaar waren er in de MTX-groep nauwelijks méér infecties gezien (16,5% versus 14,4%) en ernstige infecties verschilden niet significant.⁸ Volgens Den Broeder vinden reumatologen een dergelijk resultaat toch tamelijk ongemakkelijk.

Een tweede voorbeeld is een gerandomiseerde studie uit 2001 waarbij RA-patiënten die orthopedische chirurgie ondergingen hun MTX-behandeling al of niet preoperatief staakten. “Deze studie werd voortijdig gestaakt: het infectierisico was 15% bij de groep die met MTX stopte, 2% bij de groep die MTX continueerde.⁹  omdat het Er bleek in het jaar na de operatie geen toename van infecties bij patiënten die met MTX waren gestopt.⁸

Ook een meta-analyse van 15 studies waarin bij patiënten die vanwege sepsis op de intensive care terecht waren gekomen TNF-blokkers waren vergeleken met een placebo, is in dit verband interessant: door de immunotherapie was de algehele 30 dagen-mortaliteit afgenomen met 10%.¹⁰ “Deze voorbeelden geven een wellicht verrassende, maar reële kijk op IMM en infectierisico. De vraag of men bij een SARS-CoV2-infectie zou moeten doorgaan of stoppen met de medicatie is nog niet beantwoord, maar indirect bewijs suggereert dat voor sommige middelen doorgaan gunstiger is.”

COVID-i2-studie

IMM kan bij patiënten met inflammatoire reumatische ziekte pathofysiologisch dus zowel een positief als negatief effect hebben als het gaat om het optreden van zowel algemene infecties als COVID-19. Ze kunnen enerzijds de negatieve gevolgen van een hyperinflammatoire toestand, zoals acute respiratory distress syndrome, beperken of zelfs antivirale effecten hebben, maar anderzijds ook remmend werken op de noodzakelijke afweer. Onderzoekers van de afdelingen reumatologie, maag-darmleverziekten en dermatologie van de Sint Maartenskliniek, het Radboudumc, LUMC en enkele andere ziekenhuizen hebben onder leiding van Den Broeder de handen ineen geslagen om een groot wetenschappelijk onderzoek te gaan doen naar de vraag wat bij infecties de beste strategie is: de IMM continueren of stoppen (COVID-i2-studie: COntinuation Versus Interruption of Drugs in patients with Immune disease using Immunesuppressiva). Er zullen 2200 patiënten met RA, PA of axSpA, psoriasis en Crohn en colitis ulcerosa worden geïncludeerd, waarbij bekeken wordt welke risicofactoren er zijn op infecties, met name van SARS-CoV2. Tevens worden deze mensen gerandomiseerd over twee groepen, waarvan de ene bij het oplopen van een infectie doorgaat met de gebruikte IMM en de andere groep tijdelijk zal stoppen. Er zal worden geëvalueerd hoe het verloop is met betrekking het optreden van (verergering van) infecties, ziekenhuisopnames en eventueel overlijden. “Het protocol is afgerond en inmiddels onder

beoordeling van de Medisch Ethische Cie. Mede dankzij crowd funding kunnen we in ieder geval per 1 juli van start gaan en we werken aan verdere financiering, onder andere bij ZonMW.¹¹ Hoewel de focus ligt op COVID-19 gaat het in deze studie ook om talloze andere infecties, zoals sepsis, influenza en pneumokokken. Vergeet niet dat daar in Nederland jaarlijks duizenden mensen aan overlijden.”

Voorlopig advies: niet stoppen medicatie

In de Leidraad wordt het voorlopige advies gegeven om vanwege het beperkte risico door reumatische ziekte en/of de behandeling op infecties in het algemeen en SARS-CoV2-infecties in het bijzonder, niet te stoppen met medicatie zolang er geen aanwijzingen zijn voor een infectie. Stoppen kan immers leiden tot een actievere ziekte. Wel kan het zinvol zijn om de gebruikte medicijnen zo laag mogelijk te doseren, conform al bestaande richtlijnen. Is er een sterk vermoeden van COVID-19 op basis van symptomen, of testen patiënten positief op het virus, dan kan men bij een milde infectie doorgaan met medicatie, maar bij matige of ernstige infecties is het bij gebrek aan bewijs veiliger te stoppen, met name bij azathioprine of full dose bDMARDs. Het gebruik van glucocorticosteroïden is controversieel; omdat ze niet zonder meer kunnen worden gestopt wordt geadviseerd dosisaanpassing te overwegen conform relevante richtlijnen rondom de preventie van bijnierschorsinsufficiëntie.

Overigens leeft het thema ook zeer bij de reumapatiënten. Reuma Nederland heeft samen met de infectiologen online een live vragenuurtje georganiseerd, waarin Den Broeder vragen beantwoordde over COVID-19 en medicatie. “Dat was binnen een paar uur 15.000 keer bekeken. Veel mensen konden worden gerustgesteld, bijvoorbeeld dat het gebruik van hun MTX naar verwachting geen hoger COVID-19-risico zal geven.”¹²

COVID-19 Global Rheumatology Alliance

Temidden van de pandemie is de behoefte aan betrouwbare informatie urgent. Mede door gesprekken op sociale media en de snelle informatie-uitwisselingen tussen onderzoekers en clinici op Twitter, reageerde de reumatologie-gemeenschap door met een wereldwijde groep van ruim 300 reumatologen, wetenschappers en patiënten binnen enkele dagen online de COVID-19 Global Rheumatology Alliance op te richten. Al snel volgde ondersteuning door non-profit zorg- en patiëntenorganisaties en relevante tijdschriften op het gebied van reumatologie. Inmiddels zijn er ruim 100 professionele verenigingen, instituten en organisaties verenigd, gesteund door professionele netwerken vanuit andere disciplines. Er is ingezet op een internationale registratie m.b.t. de uitkomsten van COVID-19 bij deze patiëntengroep en de mogelijke (on)gunstige effecten van de diverse immunosuppressieve en -modulerende behandelingen. Doel is zo efficiënt mogelijk (geanonimiseerde) data te verzamelen omtrent demografie, fenotype, comorbiditeit, immunosuppressieve medicaties en uitkomsten. Daarnaast zullen data van zorgverzekeraars worden geanalyseerd, zal de literatuur systematisch worden onderzocht en zullen relaties worden aangegaan met onderzoekers betrokken bij patiëntgericht onderzoek. Deze data zullen de reumatologiegemeenschap helpen hypotheses te genereren betreffende de risico’s en behandelingen  en systematische studies op te zetten voor de langere termijn.⁵

Inmiddels heeft de alliantie voorlopige gegevens vrijgegeven m.b.t. de eerste 110 individuen, waarvan 79 vrouwen  en 20 65-plussers. 36% had reumatoïde artritis (RA), 17% artritis psoriatica (AP), 17% systemische lupus erythematosis (SLE), 6% axiale spondyloartritis (axSpA, Bechterew) en 6% vasculitis. Eenderde werd opgenomen, 5% is overleden. De meeste frequente comorbiditeiten in dit cohort: hypertensie (28%), longziekte (20%), hart- en vaatziekte (11%), ernstige obesitas (8%) en diabetes (8%). Medicijngebruik: conventionele DMARDS (63%), biologische DMARDS (45%), niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (25%), glucocorticoïden (25%) en JAK-remmers (5%). De meest prevalente COVID-19-symtomen: koorts (79%), droge hoest (77%), kortademigheid (50%). myalgie (45%) en keelpijn (37%). De onderzoekers geven toe dat er sprake kan zijn van een selectie van relatief ernstige casus, omdat die in veel landen als enige  worden getest op COVID-19. Ook is een mogelijk probleem dat veel reumatologen nu worden ingezet in de frontlinie van de COVID-19-zorg en dus niet in staat zijn substantieel dan wel tijdig aan het register bij te dragen.⁶

Logistieke gevolgen: veranderde reumazorg

COVID-19 geeft weliswaar geen verergering van de reuma, of omgekeerd, maar logistiek zijn er wel degelijk gevolgen. “Ook reumatologie-afdelingen draaien momenteel op een spaarstand. De meeste reumapatiënten worden door hun specialist gebeld en komen niet naar het ziekenhuis. De reumazorg is dus sterk veranderd, deels tijdelijk, maar naar verwachting deels ook voor de langere termijn. We zien dat het allemaal toch wat meer op afstand kan. Momenteel zien we zo’n  15% van onze patiënten in het ziekenhuis en met de rest hebben we telefonisch contact. Dat laatste heeft zowel voor- als nadelen. Het scheelt natuurlijk reistijd, maar je kunt geen lichamelijk onderzoek doen en voor de medicijncontrole, en als men stopt met medicatie, is het vaak nodig bloed te prikken. Men moet dan alsnog naar een huisartsenpost om bloed te prikken. Ook moeten medicijnen worden opgehaald of afgeleverd. We weten nog niet wat het met het controleren van de reuma gebeurt als je patiënten mensen vele maanden  niet ziet. Voorlopig gaat het nog goed, maar als we niet opletten zal op termijn de zorg wat versoberen. We weten al langer dat je de reuma goed in de gaten moet houden, dat je bepaalde parameters moet meten. Die metingen worden nu vrijwel niet meer uitgevoerd en daardoor zal je toch verliezen aan zorgkwaliteit.”

 

Referenties

1. Favalli EG, Ingegnoli F, Lucia O de, et al. COVID-19 infection and rheumatoid arthritis: Faraway, so close! Autoimmun Rev 2020;19:1-7
2. Gaudret P, Lagier J-C, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COIVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrobio Agents 2020;doi. 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
3. McInnes IB, COVID-19 and rheumatology: first steps towards a different future? Ann Rheum Dis; 2020; 79:551-2
4. Lewandowski LB, Hsieh E. Global rheumatology in the time of COVID-19. Lancet Rheumatol 2020;2:e254-5
5. Robinson PC, Yazdany J. The COVID-19 Global Rheumatology Alliance: collecting data in a pandemic. Nature Rev Rheumatol doi.org/10.1038/s41584-020-0418-0