Onderzoeker Kornel Gołębski (Amsterdam UMC, locatie AMC) wil weten hoe de interactie is tussen aangeboren lymfoïde cellen en het neusepitheel en hoe die relatie wordt verstoord als sprake is van pathologie. Medicamenteuze behandeling kan effectief zijn om die verstoring aan te pakken. Wat nu nodig is, is de biomarker vinden die voorspelt bij welke patiënten dit wel en niet het geval zal zijn.
Bij de meeste mensen is het immuunsysteem in staat om bescherming te bieden tegen de vele micro-organismen en irriterende stoffen in onze omgeving die een gevaar kunnen vormen voor onze gezondheid. Deze kunnen van talrijke bronnen afkomstig zijn: pollen bijvoorbeeld, luchtverontreiniging, tabaksrook, uitlaatgassen en nog veel meer. Om een correcte immuunreactie te kunnen starten, moet het menselijk immuunsysteem in staat zijn om de gevaarlijke van de onschuldige externe invloeden te onderscheiden. Gołębski promoveerde op onderzoek hiernaar,1 waarbij hij zich specifiek richtte op één component van het immuunsysteem, namelijk het neusepitheel.
“De kennis over dat neusepitheel heeft zich in de loop der jaren erg ontwikkeld”, vertelt Gołębski. “In het verleden werd het vooral gezien als een fysieke barrière die het menselijk lichaam beschermt tegen externe invloeden. Maar de laatste 10, 15 jaar wordt het in toenemende mate beschouwd als een actief element dat een immuunrespons geeft zodra het invloeden van externe micro-organismen detecteert, om te voorkomen dat het lichaam daardoor wordt aangevallen. Alleen is het neusepitheel niet in staat om daarbij een onderscheid te maken tussen gevaarlijke en ongevaarlijke externe invloeden. Soms is het in staat een pathogeen te herkennen, maar meestal niet. Het geeft gewoon een acute respons.”
Permeabele epitheelcellen
Interessant hierbij is dat het neusepitheel van mensen met een allergie anders lijkt te reageren dan dat van gezonde personen. “Het lijkt bij mensen met een allergie gepreprogrammeerd om anders en sterker te reageren”, vertelt Gołębski. “Waarom dit zo is, weten we nog niet heel goed. Het kan te maken hebben met het DNA van de betreffende persoon, maar het kan ook een lokale verandering in het epitheelweefsel zijn die dit verklaart. Het moet nog verder onderzocht worden.”
In een aantal gevallen is sprake van lekken in de epitheelcellen in neus en keel. Gołębski: “Dit is het geval bij mensen die allergisch zijn, maar er liggen meerdere factoren aan ten grondslag. Er kan een genetische component in meespelen. Bij sommige personen is de epitheliale barrière vatbaar voor verstoring – lekkage – en kunnen factoren als genetische effecten, milieuvervuiling of hormonale disbalans een rol spelen. Als die lekkage er is, kunnen partikels van buitenaf, allergenen dus, erin doordringen. Dan volgt niet alleen een epitheelreactie, maar worden ook de onderliggende cellen gepenetreerd, die zonder die lekkage in het neus- en keelepitheel niet bereikt en geactiveerd worden. Dit kan een immuunreactie veroorzaken die leidt tot allergische sensibilisatie en dit kan een verklaring zijn waarom sommige mensen allergisch worden. Maar anderen zoeken de verklaring in de hygiënetheorie, dus in het gegeven dat mensen die in een vervuilende omgeving opgroeien al op jonge leeftijd een immuunsysteem ontwikkelen dat in staat is om te bepalen wanneer het wel en niet moet reageren op externe invloeden. Vermoedelijk is het een combinatie van factoren, waarbij ook blootstelling een rol speelt en mogelijk ook nog andere factoren waarop we nu nog helemaal geen zicht hebben.”
Aangeboren lymfoïde cellen
Gołębski is in relatie tot zijn onderzoek in het bijzonder geïnteresseerd in ‘innate’ lymfoïde cellen. Hij legt uit: “Deze cellen reageren direct op invloeden van buitenaf. Ze doen dit niet specifiek en soms overreageren ze, maar in ieder geval bieden ze een directe eerste afweer die adaptieve lymfoïde cellen de tijd geeft om vervolgens ook te reageren. Ik wil weten hoe de interactie is tussen die innate lymfoïde cellen en het luchtwegepitheel, speciaal in relatie tot astma, en hoe die relatie wordt verstoord als sprake is van pathologie. Kennis hierover is belangrijk om die pathologie te kunnen beïnvloeden. Exacerbaties bij astma worden doorgaans veroorzaakt door allergie of een virus. Het achterliggende mechanisme is dat het luchtwegepitheel wordt aangevallen, waardoor de aangeboren lymfoïde cellen worden geactiveerd. Bij gezonde mensen zijn die innate lymfoïde cellen anders dan bij mensen met astmatische longen. Bij de laatste groep zorgen ze voor inflammatie en dus voor ziekte. De relatie tussen het luchtwegepitheel en de innate lymfoïde cellen is bij hen echt heel duidelijk aanwezig en speelt een rol in de reactie waarvan de patiënt ziek wordt.”
Op zoek naar een biomarker
Er zijn geneesmiddelen, biologicals, die mediators targetten en die worden geproduceerd door de innate lymfoïde cellen in de pathologie van neuspoliepen of astma. “Dat lijkt heel goed te werken”, vertelt Gołębski, “niet bij alle patiënten, maar wel bij veel van hen. En als het werkt, geeft het patiënten echt een enorme verbetering in hun kwaliteit van leven, vooral bij mensen bij wie poliepen in de neus optreden, want zij verliezen daardoor hun reuk en smaak en operatieve verwijdering van poliepen lost dit probleem niet op. Medicamenteuze behandeling kan dit wel bewerkstelligen.”
De volgende stap is het vinden van de biomarker op basis waarvan te voorspellen is voor welke patiënten deze behandeling wel en niet van waarde zal zijn. “Het is een kostbare therapie dus we willen die gericht kunnen toepassen”, zegt Gołębski. “Die biomarker kan genetisch bepaald zijn, maar hij kan ook in het microbioom zitten of in de compositie van de cellen. We weten het nog niet. We zijn nu onderzoek gestart waarbij we de toediening van de medicatie aan patiënten vergelijken met de blootstelling eraan aan patiëntsamples in het laboratorium om te achterhalen in hoeverre de data van die twee met elkaar correleren. Zowel de inclusie van patiënten als het laboratoriumwerk worden nu nog beïnvloed door de coronacrisis, maar er begint inmiddels schot in te komen. Ik verwacht dat we over twee tot drie jaar over voldoende data beschikken voor een algoritme dat laat zien of we de goede biomarker hebben. Ik ben hoopvol gestemd.”
Erkenning
Gołębski ontving voor zijn onderzoek de ARIA-EUFORIA Henning Løwenstein Research Award 2019. “Een persoonlijke prijs dus ik kon die naar eigen inzicht besteden”, vertelt hij. “Maar veel belangrijker dan de geldelijke beloning is natuurlijk wat zo’n prijs je in termen van erkenning brengt. De prijs laat zien dat mijn wetenschappelijke werk op waarde wordt geschat. Ik merk dit aan de toename van het aantal uitnodigingen voor lezingen die erop volgden, ook voor internationale fora. Daar maak ik dankbaar gebruik van, want ik wil mijn kennis delen. Het gaat niet om de vraag wie de wetenschappelijke kennis verder brengt en daarmee de kwaliteit van leven van patiënten verbetert, het gaat erom dat dit gebeurt.”
Korneliusz (Kornel) Gołębski voltooide zijn promotieonderzoek in 2017 aan de Universiteit van Amsterdam, onder supervisie van prof. dr. Wytske Fokkens en dr. Cornelis van Drunen. Vervolgens richtte hij zich specifiek op onderzoek naar mechanismen die leiden tot type II inflammatoire responses in de pathologie van de luchtwegen, zoals allergische rinitis, chronische rinosinusitis met neuspoliepen en ernstig astma. Zijn onderzoeksdoel is de mechanismen te achterhalen die de inflammatoire processen in deze pathogenen controleren, met speciale aandacht voor het neusepitheel en de aangeboren lymfoïde cellen, en de wisselwerking tussen deze twee.
De ARIA-EUFORIA Henning Løwenstein Research Award 2019 werd hem toegekend omdat zijn onderzoek op dat moment al een waardevolle bijdrage had geleverd aan het begrip over de cellulaire mechanismen van luchtweginflammatie in de longen en de neus.
Bron:
- Gołębski. Regulation and Cross-Talk between Environmental Triggers of Local Immune Responses in Airway Epithelial Cells. Universiteit van Amsterdam, 2017.