Dermatoloog en onderzoeker dr. Marjolein de Bruin-Weller, hoofd van het Nationaal Expertisecentrum Eczeem van het UMC Utrecht vertelt over veelbelovende behandelingen van constitutioneel of atopisch eczeem, over translationeel onderzoek en over het monitoren van eczeempatiënten die biologicals krijgen. “Ons uiteindelijke doel is te kunnen voorspellen welk middel geschikt is voor de individuele patiënt.”
Constitutioneel eczeem (atopische dermatitis) is met zo’n 0,5 miljoen patiënten de meest voorkomende chronische huidziekte in Nederland. “Het betreft ongeveer 20% van de kinderen en 2-5% van de volwassenen,” zegt Marjolein de Bruin. “Heeft een van de ouders een atopische aandoening dan is de kans op het krijgen hiervan bij de kinderen ongeveer 50%, hebben beide ouders het, dan stijgt dat naar zo’n 70%. Een belangrijke oorzaak is een verminderde barrièrefunctie van de huid. Sommige mensen missen het huideiwit filaggrine, dat zorgt voor het vasthouden van vocht in de hoornlaag. Daarnaast is er sprake van een overactief immuunsysteem. Deze processen versterken elkaar: doordat er gemakkelijker irriterende stoffen door de huid dringen wordt het immuunsysteem aangezwengeld, dat vervolgens cytokines aanmaakt die de barrièrefunctie negatief beïnvloeden.”
Mensen met eczeem hebben vaak allerlei allergieën, zoals voor huisstofmijt. “Maar waar matrashoezen verbetering brengen bij astma- en neusklachten, doen die niets bij eczeem. Ook het vermijden van voedselallergenen biedt geen soelaas. Verder zien we dat mensen ’s winters vaak meer last hebben vanwege de droge, koude lucht. Ook temperatuurwisselingen zijn fnuikend. Een kleine groep heeft juist weer last van warmte en zonlicht.”
Als grootste probleem noemt Marjolein de Bruin de jeuk. “Daarin onderscheidt eczeem zich van psoriasis, waar dit minder prevaleert. Met jeuk samenhangende slapeloosheid heeft grote impact op de levenskwaliteit. Pas de laatste jaren verschijnen studies waaruit blijkt dat de impact op kwaliteit van leven vergelijkbaar is met bijvoorbeeld diabetes, angststoornissen en depressie.
Conventionele behandeling
Acute jeuk wordt vooral geïnduceerd door histamine, chronische jeuk door de chronische ontstekingsreactie. Vooral het cytokine IL-31 is een belangrijke aanjager. Krabben veroorzaakt het vrijkomen van meer cytokines. “Primair proberen we de jeuk te bestrijden door goede behandeling van het eczeem; daarnaast zijn er programma’s ontwikkeld om beter met de jeuk om te gaan, zoals het zoeken van afleiding en onderdrukken van krabimpulsen.”
De behandeling is volgens De Bruin jarenlang nauwelijks veranderd. “In de jaren ’50 verschenen de corticosteroïden, zowel pillen als zalven. Die laatste werden mettertijd sterker en met minder bijwerkingen. Pas begin deze eeuw verschenen er ook steroïdvrije zalven: Protopic-zalf en Elidel-crème, met respectievelijk de calcineurineremmers tacrolimus en pimecrolimus. In tegenstelling tot corticosteroïden veroorzaken deze geen huidverdunning. Daarna zijn er geen nieuwe zalven bijgekomen, terwijl toch het grootste deel van deze patiëntengroep daarvan afhankelijk is. Systemische middelen worden voorgeschreven aan zo’n 1,5% van alle eczeempatiënten, wat overigens niet wil zeggen dat niet méér patiënten hiervoor in aanmerking zouden komen. Dat dermatologen nogal terughoudend zijn geweest komt omdat we tot voor kort alleen beschikten over breed werkende afweerremmers als ciclosporine, methotrexaat, azathioprine en mycofenolzuur, Vooral ciclosporine is effectief, maar zeker bij kinderen is men beducht voor bijwerkingen op langere termijn. Verder is er lichttherapie. Zeker UV-B is effectief, maar dit verhoogt de kans op huidkanker bij langdurig gebruik.”
Het altijd maar zalf moeten smeren is geen sinecure en met het uitblijven van nieuwe opties waren patiënten sterk geneigd dan maar zelf van alles te proberen, zoals diëten en alternatieve geneeswijzen. “Een belangrijk onderdeel van ons consult is uitleggen dat het eczeem niet te genezen is, dat het terugkomt na staken van behandeling.”
Biologicals
Het UMC Utrecht is nationaal expertisecentrum voor constitutioneel eczeem. In het Wilhelmina Kinderziekenhuis doet kinderdermatoloog dr. Marlies de Graaf de multidisciplinaire zorg van kinderen met eczeem. De Bruin: “Naast het aanbieden van goede zorg doen we onderzoek, zijn we een nationale vraagbaak en krijgen we patiënten doorverwezen vanuit andere academische centra. Daarnaast zijn er twee topreferente centra, in Groningen en Amsterdam.” In 2017 ging prof. dr. Carla Bruijnzeel met emeritaat en nam De Bruin het stokje over als hoofd van patiëntenzorg en research met betrekking tot constitutioneel eczeem. Naast een trial-team werken er momenteel zes promovendi aan eczeem.
“Met de opkomst van de biologicals is er uiteindelijk ook iets gevonden voor eczeem: dupilumab, gericht tegen de cytokines IL-4 en IL-13. Het is ook geregistreerd voor astma en neusbijholteklachten. Patiënten dienen het zelf subcutaan toe. Vanaf 2015 hebben we geparticipeerd in studies waaruit al snel de effectiviteit bleek. In 2018 kwam het op de Europese markt, een ware revolutie!”
Registers
Anticiperend dat het hierbij niet zou blijven, besloot De Bruin om samen met het UMCG en Radboudumc een landelijke registratie te starten, BioDay, om zoveel mogelijk gebruikers van deze nieuwe middelen te monitoren op langetermijneffecten. Dit BioDay-register wordt gecoördineerd door een team bestaande uit dermatologen, arts-onderzoekers, een register-coördinator, een kwaliteitsfunctionaris en datamanagers, die werken in het UMC Utrecht en het UMCG. Het wordt vanuit Utrecht geleid door De Bruin en De Graaf en vanuit Groningen door dr. Marie-Louise Schuttelaar. Ook het MaastrichtUMC+ haakte aan en inmiddels ook tien perifere ziekenhuizen.
Behalve BioDay, dat gericht is op nieuwe geneesmiddelen voor eczeem en het effect op atopische comorbiditeiten zoals astma en voedselallergie, loopt in Nederland het TREAT-register, waaraan ook andere Europese landen meedoen. Hierin worden ook de oude systemische middelen meegenomen, evenals lichttherapie. Dit register wordt vanuit het Amsterdam UMC geleid door prof. dr. Phyllis Spuls en vanuit het Erasmus MC is dr. Dirk Jan Hijnen erbij betrokken. De beide registers hanteren dezelfde uitkomstmaten voor eczeem, zodat data op termijn gecombineerd kunnen worden. De Bruin: “Naast dupilumab verwachten we dit jaar nog een nieuw biological op de markt voor de behandeling van constitutioneel eczeem: de IL-13-remmer tralokinumab. Ook dit middel is in grote fase 3-studies effectief gebleken, met weinig bijwerkingen,1 en zal worden opgenomen in BioDay en TREAT.”
JAK-remmers
Er zijn nu 850 dupilumab-patiënten in BioDay en onlangs zijn we gestart met het verzamelen van data van de orale Januskinase (JAK)-remmer baricitinib. “Die was al op de markt voor reuma en sinds januari dus ook voor eczeem. Bij de meeste patiënten zagen we een snelle vermindering van jeukklachten. Dit jaar zullen er nog twee JAK-remmers bijkomen: upadacitinib en abrocitinib. Remmers van JAK-tyrosinekinase blokkeren intracellulair de signaaltransductie van cytokines. Ze werken breder dan de biologicals, maar specifieker dan bijvoorbeeld ciclosporine. Er bestaan 4 typen JAK, maar deze middelen remmen met name JAK1, dat betrokken is bij de signaaltransductie van IL-4, IL-13 en IL-31. Vooral dat laatste cytokine speelt een grote rol bij jeuk. Er wordt met belangstelling uitgekeken naar de studies met nemolizumab, een antilichaam dat specifiek gericht is tegen IL-31.”
Er zijn dus spectaculaire ontwikkelingen, maar alleen voor een zeer selecte patiëntengroep. “Deze mensen lijden weliswaar het meest, maar daarmee is het hele eczeemprobleem nog verre van opgelost. Een interessante ontwikkeling is wel dat nu ook een zalf-vorm van JAK-remmers wordt getest die mogelijk geschikt is voor patiënten met minder ernstige klachten. Een grote groep eczeempatiënten zal altijd afhankelijk blijven van zalf. Het is cruciaal deze mensen goed te instrueren en te begeleiden. Goede voorlichting is echt essentieel en daarbij spelen verpleegkundigen een belangrijke rol.”
Conjuctivitis
In BioDay wordt vooral gekeken naar klinische uitkomstmaten, maar daarnaast wordt er in nauwe samenwerking met prof. dr. Femke van Wijk van het Center for Translational Immunology veel translationeel labonderzoek verricht. De Bruin: “We verzamelen van alle patiënten bloedsamples, en soms ook huidbiopten, om onderzoek te doen naar het werkingsmechanisme van de nieuwe middelen voor eczeem en het pathomechanisme van eventuele bijwerkingen. Dit jaar verschijnen er twee proefschriften, van drs. Daphne Bakker en drs. Lieneke Ariëns. Een voorbeeld van hun bevindingen is dat circa een derde van de patiënten tijdens de behandeling met dupilumab conjunctivitis ontwikkelt. Mogelijk heeft dit te maken met een afname van slijmbekercellen in de conjunctiva.”2
Deze bijwerking treedt alleen op bij eczeempatiënten en niet bij bijvoorbeeld astmapatiënten die dupilumab gebruiken. “In een recent gestarte prospectieve studie hebben we nu 50 eczeempatiënten geïncludeerd en velen blijken al vóór de behandeling milde tot matig ernstige oogafwijkingen te hebben. Mogelijk verergeren deze pre-existente oogafwijkingen tijdens behandeling met dupilumab.”
Zalfapp
De Bruin en haar team startten in 2000 met een multidisciplinair eczeemspreekuur, waarin veel aandacht wordt besteed aan instructie en begeleiding. “De multidisciplinaire eczeemzorg is inmiddels uitgegroeid tot 21 specifieke eczeemspreekuren voor volwassenen en kinderen met eczeem. Naast een website en het zelfmanagementprogramma ‘Leef! met eczeem’ is in het afgelopen jaar de Zalfapp ontwikkeld. “Die zalfsmeerwijzer wordt heel intensief gebruikt. Er wordt uitleg gegeven over adequaat gebruik en afbouwen van zalven. Men kan zelfs een eigen zalfschema importeren in de agenda van de smartphone.” De app is ontwikkeld in samenwerking met de Vereniging van Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) en wordt gesponsord door Sanofi-Genzyme en Dermacura. De app is gratis te downloaden, is gericht op volwassenen en kinderen met hun ouders, en bevat veel afbeeldingen en animaties. De app is er nu in het Nederlands en Engels, maar zal ook worden omgezet in relevante niet-Westerse talen. Ook apothekers gaan hem steeds vaker gebruiken; bovendien maken we huisartsen erop attent.”
Bronnen:
- Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, et al. Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). Br J Dermatol 2021;184:437-49
- Bakker DS, Ariëns LFM, Leijk C van, et al. Goblet cell scarcity and conjunctival inflammation during treatment with dupilumab in patients with atopic dermatitis. Br J Dermatol 2019;180:1248-9