ALS is een vreselijke ziekte, maar door wetenschappelijk onderzoek naar diagnostiek en behandeling kunnen de uitkomsten mogelijk verbeteren. In het ALS-centrum loopt op het moment een groot aantal klinische trials, variërend van gentherapie tot drug repurposing. Prof. dr. L.H. (Leonard) van den Berg en dr. M.A. (Michael) van Es vertellen dat al dit onderzoek erop is gericht om nieuwe medicijnen te vinden voor deze ernstig en progressief zieke mensen.
Bij de ALS-polikliniek van het UMC Utrecht kunnen mensen binnen twee weken terecht voor een second opinion of voor een verwijzing. “Bijvoorbeeld omdat de verwijzer zeker wil weten of de diagnose ALS, toch een doodsvonnis, klopt”, vertelt Van den Berg.
Diagnostiek
De diagnostiek in het ALS-centrum vindt op dezelfde dag plaats als de initiële intake. De mensen komen ’s ochtends en bij ongeveer 90% is er aan het einde van de dag een waarschijnlijkheidsdiagnose. Daarbij wordt ook de mogelijkheid van DNA-diagnostiek besproken. “Iedereen die op de poli werkt, heeft veel ervaring met ALS en ziekten die daarop lijken”, voegt Van Es door. “Tegenwoordig krijgen we 700 verwijzingen per jaar. Dat aantal is enorm toegenomen, dus aan dit concept is veel behoefte.”
Een punt van aandacht bij de diagnostiek is dat ALS kan samengaan met frontotemporale dementie (FTD). “We doen specifieke onderzoeken om dat vast te leggen”, laat Van Es weten. “De focus ligt vaak erg op de spierzwakte, maar we realiseren ons niet altijd dat ook gedrags- en cognitieve veranderingen onderdeel kunnen zijn van de ziekte. De behandelteams hechten veel waarde aan de neuropsychologische evaluatie, omdat ze dan beter kunnen inspelen op de behoeften van de patiënt en de naasten en ook beter kunnen inschatten welke therapieën effectief zullen zijn.”
Na de diagnosestelling gaan de patiënten voor de verdere zorg naar een van de circa 30 multidisciplinaire behandelcentra in Nederland, die voldoen aan de criteria voor optimale zorg voor deze patiënten.
Genetica en gentherapie
10%, mogelijk iets meer, van de ALS is familiair en in deze groep wordt er steeds vaker een afwijking in een gen gevonden. Van den Berg schat dat 10 jaar geleden bij slechts 30% de genetische afwijking vastgesteld kon worden; tegenwoordig is dit mogelijk bij 70-80% van de familiaire patiënten. Ook bij 10% van de patiënten zonder duidelijke familiegeschiedenis wordt een DNA-afwijking gevonden. De verbeterde DNA-diagnostiek is dankzij heel grote genetische studies, zoals Project Mine (www.projectmine.com), waarin het DNA van (tien)duizenden mensen in kaart is gebracht. Dit project is opgezet door het ALS-centrum en wordt vanuit Utrecht gecoördineerd.
Een van de ontdekkingen is dat er niet slechts één vorm van familiaire ALS is; meer dan 30 genen zijn betrokken. “ALS is waarschijnlijk niet één ziekte, maar een groep van meerdere ziekten, die mogelijk andere behandelingen nodig hebben”, benoemt Van den Berg. “Een van de thema’s binnen ons onderzoek is om te weten te komen wat die subgroepen zijn en zodoende meer te gaan naar personalized of precision medicine.”
Momenteel is gentherapie in opkomst als mogelijk toekomstige behandeling van ALS. Er worden veel studies gedaan die direct te maken hebben met een bepaalde genetische afwijking, bijvoorbeeld in het C9orf72-gen, wat de meest voorkomende genetische afwijking bij ALS is, maar bij SOD1-, FUS– en ATXN2-genen.
Diverse en veel medicatiestudies
Belangrijk is dat veel mensen met ALS (willen) meedoen aan klinische studies. In enquêtes geeft 60-70% aan geïnteresseerd te zijn. “Wanneer patiënten naar ons verwezen worden, bespreken we ook altijd de lopende studies en de mogelijkheid om daar aan deel te nemen”, laat Van den Berg weten. Vanuit een Europees netwerk van 36 ALS-centra, dat vanuit het Utrecht wordt aangestuurd – TRICALS (www.tricals.org) genaamd – worden diverse medicijnen geëvalueerd.
Naast studies in samenwerking met de farmaceutische industrie wordt in het ALS-centrum ook investigator-initiated onderzoek gedaan, vaak naar medicijnen die geregistreerd zijn voor een andere indicatie en waarvan het patent is verlopen. “Dat is drug repurposing”, vertelt Van Es. “Een medicijn is bijvoorbeeld bewezen effectief tegen hiv, maar we denken dat dat medicijn ook een ander werkingsmechanisme zou kunnen hebben dat nuttig is voor ALS. Dergelijk onderzoek doen we ook naar lithium. In eerdere studies (onder andere de Nederlandse LITRA-studie) leek dat medicijn niet effectief. Toen hebben we nogmaals naar die data gekeken en de patiënten opgedeeld in subgroepen, aan de hand van genetica. Daarbij leek er één genetische subgroep te zijn met een afwijking in het UNC13a-gen, die wel baat hadden bij lithium. Nu zijn we een nieuwe studie, MAGNET, gestart met lithium in alleen die genetische subgroep.”
Er lopen ook 4-5 studies voor patiënten bij wie geen genetische afwijking is gevonden. “Eén studie loopt naar een combinatie van twee medicijnen”, vertelt Van den Berg. “Naar ALS is een combinatietherapie in een fase II-studie onderzocht. Wij zijn nu bezig met een fase III-studie. Er worden dus ook studies verricht met ALS-patiënten zonder genetische afwijking naar verschillende medicijnen met verschillende werkingsmechanismen.”
Bespreek trialdeelname!
Gezien de grote hoeveelheid lopende studies is het belangrijk dat met iedere patiënt de mogelijkheid van trialdeelname wordt besproken (mensen kunnen zich aanmelden via info@tricals.nl). Naast deze medicatiestudies vindt in het ALS-centrum ook preklinisch onderzoek plaats naar ziektemodellen met stamcellen en organoïden alsook epidemiologische studies en klinisch onderzoek naar neurofysiologische biomarkers en imaging.