Patiënten met hooggradig lymfoom vormen niet een heel grote patiëntengroep. Desondanks heeft de studie van deze aandoeningen geleid tot belangrijke inzichten die ook voor andere ziekten relevant zijn, vertelde prof. dr. M.E.D. (Martine) Chamuleau, internist-hematoloog Amsterdam UMC tijdens haar oratie begin maart. Zij benadrukte hierin dat het voordelig kan zijn om buiten de gebaande paden te gaan.
Afbeelding: Marlou Pulles
De term ‘zeldzame ziekten’ is enigszins misleidend, stelt Martine Chamuleau. Want wanneer alle zeldzame ziekten bij elkaar worden opgeteld, zijn de zogenaamd zeldzame ziekten helemaal niet meer zo schaars. “Per definitie is sprake van een zeldzame ziekte als de aandoening bij minder dan 1 op de 2.000 mensen voorkomt”, vertelt Chamuleau. “Hooggradig lymfoom wordt maar bij 1 op de 9.000 mensen vastgesteld en valt dus onder de zeldzame ziekten. Maar anderzijds is het zo dat er heel veel zeldzame ziekten zijn, wel 6.000. Dat maakt uiteindelijk dat 10% van de totale bevolking een keer in zijn leven met een zeldzame ziekte te maken krijgt. Het is dus onjuist om te denken ‘dat overkomt mij vast niet’, want 1 op de 10 komt er een keer mee in aanraking.”
Daarbij kan het bestuderen van zeldzame ziekten veel opleveren, betoogde Chamuleau tijdens haar oratie met de titel ‘Laat zeldzaam zinvol zijn’. Zo werd door onderzoek naar burkittlymfoom voor het eerst duidelijk dat translocaties een oorzaak kunnen zijn voor kanker en werd bij burkittlymfoom voor het eerst definitief vastgesteld dat een virus gerelateerd was aan het ontstaan van kanker, nadat begin vorige eeuw de eerste aanwijzingen hiervoor waren gevonden. Chamuleau: “De 8-14-translocatie van myc, waarbij dit gen wordt verplaatst van chromosoom 8 naar chromosoom 14, is voor het eerst vastgesteld bij het burkittlymfoom. En deze translocaties blijken nu bij veel meer ziekten een belangrijke rol te spelen. Ook is bij burkittlymfoom voor het eerst gezien dat een virus –in dit geval het epstein-barrvirus – kanker kan veroorzaken. Dus dat soort inzichten hebben we gekregen omdat een zeldzame ziekte goed is onderzocht.”
Ze vervolgt: “Dit zijn voorbeelden van hoe het werken aan een zeldzame ziekte uiteindelijk voor veel andere zaken nut kan hebben en dat het dus goed is om dat te doen. En misschien geldt dat niet alleen voor de studie naar het ziektebeeld hooggradig lymfoom, maar ook in het dagelijks leven. We gaan vaak mee in de waan van de dag en nemen vaak niet de tijd om een beetje om ons heen te kijken. Maar belangrijke vondsten doe je niet altijd op de gebaande paden, dus mijn advies is om af en toe te stoppen met rennen en vliegen en om je heen te kijken.”
Respons voorspellen
Een meer recente ontwikkeling, CAR T-therapie, werd eveneens voor het eerst succesvol getest bij een patiënt met lymfoom en biedt nu een curatieve optie voor patiënten die eerder geen goede therapeutische opties meer hadden. Het onderzoek naar CAR T en andere vormen van immuuntherapie, zoals bispecifieke antilichamen als behandeling voor hooggradig lymfoom, staat momenteel volop in de aandacht, vertelt Chamuleau. “Bispecifieke antilichamen nemen een enorme vlucht. Die testen we nu in allerlei combinaties uit, bij allerlei verschillende lymfomen. Zo wordt in een nieuwe HOVON-studie epcoritamab toegevoegd aan R-mini-CHOP voor oudere, fragiele patiënten met hooggradig lymfoom. En in een andere studie voegen we bispecifieke antistoffen toe aan R-CHOP, de standaardbehandeling in de eerste lijn. Die studie loopt nu in 26 centra in Nederland en daar wordt goed in geïncludeerd.”
“Voor die studie voeren wij, als Nederlandse onderzoekers, een biomarkerstudie uit met als doel betere biomarkers te vinden voor respons. We gaan ct-DNA en RNA in bloed meten en willen de uitkomsten hiervan combineren met radiomics op basis van PET-scans. En misschien ook met kenmerken van het lymfoom zelf. Dat alles willen we samenvoegen in een model dat al na 1 of 2 kuren kan voorspellen of iemand gaat reageren of niet. Als we daarmee kunnen voorspellen dat iemand heel goed gaat reageren, zijn misschien 4 in plaats van de standaard 6 kuren R-CHOP voldoende. En als je zeker weet dat iemand niet respondeert, is het misschien beter om direct over te stappen naar bispecifieke antilichamen of naar CAR T.”
Ook werkt Chamuleau aan het verbeteren van de effectiviteit van CAR T-celtherapie. Chamuleau en collega’s proberen het oogsten van de T-cellen te optimaliseren, door de cellen op een ander moment af te nemen. “Tot nu toe worden die T-cellen geoogst als mensen al 2 of 3 lijnen therapie hebben gehad. Dan zijn die T-cellen waarschijnlijk niet zo heel fit meer. Dus misschien is het beter om helemaal aan het begin van het proces, vlak na de diagnose, al T-cellen in de vriezer te stoppen. Dat kun je niet bij iedereen doen, maar misschien kunnen we met behulp van biomarkers een groep identificeren met een relatief hoge kans dat ze een keer CAR T-celtherapie nodig hebben. En dat we van hen vast T-cellen invriezen.”
Wereldwijd onderzoeksnetwerk
Naast de plaats van immuuntherapie bij grootcellig B-cellymfoom (zie ook kader) richt het onderzoek van Chamuleau zich tevens op de behandeling van burkittlymfoom. Mede doordat dit een zeer zeldzame ziekte is, verloopt het onderzoek hiernaar soms minder vlot dan gewenst, vertelt de nieuwe hoogleraar. “We hebben recent weer een voorstel gedaan voor een studie naar het toevoegen van een bispecifieke antistof, maar dat is net afgewezen door een firma die dit toch een te kleine patiëntenpopulatie vond.”
Anderzijds kan het zeldzaam zijn van een ziekte ook iets opleveren. Zo leidde de moeizame inclusie van een studie van Chamuleau en collega’s uiteindelijk tot een wereldwijd netwerk van onderzoekers van burkittlymfoom. De studie betrof de HOVON 127 die eind vorig jaar werd gepubliceerd in The Lancet Haematology, en waaruit bleek dat een minder hoge dosering chemotherapie in combinatie met een langere therapieduur minder toxisch was en even goede behandeluitkomsten opleverde.1 Chamuleau: “Die studie hebben we uiteindelijk eerder moeten stoppen omdat het heel moeilijk was om voldoende patiënten te includeren. Naar aanleiding hiervan hebben we gedacht: we moeten echt meer gaan samenwerken, ook internationaal. Daarom heb ik het Burkitt Lymphoma Network opgezet en dat draait heel goed. We zijn nu met meer dan 150 mensen uit 50 landen. Er is ook een website: www.burkitt-lymphoma.org. Ik hoop dat we door internationaal samen te werken deze ziekte beter op de kaart kunnen zetten en meer partijen kunnen interesseren om onderzoek hiernaar te doen.”
Resultaten over rol checkpointremmers verwacht
Binnen afzienbare tijd worden de resultaten verwacht van diverse HOVON-studies die meer duidelijk maken over de rol van immuuntherapie bij de behandeling van hooggradig lymfoom. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat immuuncheckpointremmers het immuunsysteem zodanig beïnvloeden dat andere behandelingen effectiever zijn. Dat suggereerden onder meer de resultaten van de vorig jaar gepresenteerde HOVON 153 waarin nivolumab werd toegevoegd bij recidief of refractair agressief non-hodgkinlymfoom.2 Ook van andere studies naar het toevoegen van checkpointremmers, zoals de HOVON 151 en 152 worden binnenkort resultaten verwacht, vertelt Chamuleau, tevens voorzitter van de HOVON lymfoom werkgroep. “Ook in 2 andere recent afgeronde HOVON-trials hebben we een checkpointinhibitor toegevoegd aan de standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met double of triple hit lymfoom (HOVON 152) of met een hoge IPI-score (HOVON 151, PI Marcel Nijland). De uitkomsten van deze studies hebben we kortgeleden toegestuurd aan de EHA voor een presentatie op het congres in Madrid. Er komen dus op korte termijn veel data over de rol van checkpointinhibitie als consolidatietherapie uit.”
Referenties:
- Chamuleau MED, Stenner F, Chitu DA, et al. R-CODOX-M/R-IVAC versus DA-EPOCH-R in patients with newly diagnosed Burkitt lymphoma (HOVON/SAKK): final results of a multicentre, phase 3, open-label, randomised trial. Lancet Heamatol. 2023;10:e966-e975.
- Held G, Altmann B, Kerkhoff A, et al. R-GemOx Plus Nivolumab Vs R-GemOx As Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma in Transplant-Ineligible Patients: Interim Analysis of the Niveau Trial, an International, Randomized Phase 3 Study of the AGMT, GLA, HOVON, Lysa and PLRG. Blood. 2023;142:435.