Cervixcarcinoom: laparoscopisch versus open techniek

Sinds 1895 is chirurgie de gouden standaard voor de behandeling van baarmoederhalskanker in een vroeg stadium.¹ MIS (minimal invasive surgery) nam in de afgelopen 25 jaar de plaats in van open chirurgie aangezien retrospectieve analyses suggereerden dat de overleving tussen open en gesloten ingrepen gelijk was, en MIS gepaard gaat met een lagere morbiditeit post-operatief.^2,3

Echter, de resultaten van de eerste gerandomiseerde fase III-test die werden gepresenteerd op 26 maart 2018 op de Society of Gynecologic Oncology gaven andere resultaten.⁴ Hierin werd de non-inferioriteit van MIS getest versus abdominale radicale hysterectomie (ARH) bij vrouwen met vroeg-stadium baarmoederhalskanker. Deze studie (laparascopic approach of cervical cancer (LACC)) toonde aan dat MIS was geassocieerd met significant hogere recidiefpercentages en een significant slechtere algehele overleving.⁴ Dat leidt tot de volgende vragen: “Wat moeten we doen in de dagelijkse praktijk?” en “Wat vertellen we onze patiënten en hun families?”

Verschil in overleving

De LACC-studie includeerde 631 patiënten met stadium IA1 (lymfovasculaire invasie), IA2 en voor het overgrote deel (92%) IB1-baarmoederhalskanker met plaveiselcel-, adeno-, of adenoplaveiselcarcinoom als histologisch subtype. De studie randomiseerde patiënten in de ARH- of MIS-groep (randomisatie 1:1).^4,5 Het primaire doel van de LACC-studie was om de ziektevrije overleving binnen een tijdsbestek van 4,5 jaar na de operatie te bekijken.^4,5 Men sprak van non-inferioriteit als de onderste grens van het tweezijdig betrouwbaarheidsinterval van het intergroepverschil (MIS minus open chirurgie) groter was dan -7,2% (d.w.z., dichter bij nul).

Bij MIS was het percentage van ziektevrije overleving na 4,5 jaar 86%; dit was 96,5% bij open chirurgie, een verschil van -10,6%. (95%-BI, -16,4 tot -4,7), een p-waarde voor non-inferioriteit (tweezijdig) van 0,87. MIS was wel geassocieerd met een lager percentage ziektevrije overleving dan open chirurgie (3-jaars percentage 91,2% vs. 97,1% en een hazard ratio voor recidief of overlijden van 3,74; 95%-BI, 1,63 tot 8,58), dit verschil bleef na aanpassing voor leeftijd, BMI, stadium, lymfovasculaire invasie en N-status.⁴ In tabel 1 worden de gegevens betreffende de verschillen in recidief en overleving aangeduid . De resultaten toonden een duidelijk verhoogd recidief risico en een 6x hogere kans om te overlijden met MIS. Een retrospectieve studie die dezelfde dag als de LACC-studie werd gepresenteerd, toonde dezelfde cijfers.⁶

Sterktes en zwaktes

De LACC-studie heeft een aantal sterke punten. Het betreft een prospectieve RCT met internationale samenwerking, multicentrisch van aard, met gelijkwaardige behandelarmen en vastgelegde vereisten voor chirurgische bekwaamheid. De elektronische case reports maakten het mogelijk om de volledigheid van de data en de patiënten follow-up in real-time te bekijken. Een andere sterkte van deze studie is de grootte ervan en het gebruik van de Nationale kankerdatabase. Deze database registreert 95,6% van alle nieuwe baarmoederhalskankers.⁷

De studie heeft ook te maken met een aantal beperkingen: vroegtijdige beëindiging, onvolledige en ontbrekende gegevens (28% van de histologische graad is onbekend, 33% van de invasie is onbekend, 33% van de grootte is onbekend), geen gecentraliseerde beoordeling van de pathologie, ongelijke verdeling tussen laparoscopie (84%) en robotchirurgie (16%) en maturiteit van de gegevens. Een nadeel van de RCT is het ontbreken van een multivariate analyse. De recidiefpercentages voor beide armen in de LACC-studie zijn ook lager dan de recidiefpercentages die men vindt in de literatuur.

Discussie

De voorbije 50 jaar is de wijze waarop een radicale hysterectomie wordt uitgevoerd niet veel veranderd. Een mogelijke verklaring voor het resultaat van de LACC-studie kan gezocht worden in de verschillen tussen de procedures, aangezien de uitgangskenmerken tussen beide groepen gelijk zijn. Voorgaande studies keken altijd naar de morbiditeit en gingen ervan uit dat de overleving gelijk was tussen open- en gesloten chirurgie. De LACC-studie is de eerste van zijn soort die de overleving bekijkt.

De grote verschillen tussen beide ingrepen zijn de duur (MIS heeft een significant langere operatieduur (p < 0,001)), weefselmanipulatie en CO₂-insufflatie.

MIS wordt gekenmerkt door meer weefselmanipulatie en mobilisatie van de uterus. Een verklaring hiervoor kan gezocht worden in de eigenschappen van de ingreep zelf en de lengte van de instrumenten. Kleinere instrumenten bij MIS zorgen in theorie voor kleinere sneden, maar geven een verhoogde kans om in occult tumorweefsel te snijden en bijgevolg spilling te veroorzaken. Het hanteren van kleinere instrumenten gaat ook gepaard met meer beweging, waardoor spilling extra in de hand wordt gewerkt. Met grotere instrumenten bij open chirurgie zal er grotere en meer en-bloc resectie gebeuren, met bijgevolg minder spilling. Met grotere instrumenten werden er ook significant meer lymfeklieren verwijderd in de ARH groep (p = 0,01). Er was geen significant verschil in aantasting van de lymfeklieren. Om deze theorie te testen, zou men het oorspronkelijke tumorweefsel moeten herbekijken en controleren of de positieve lymfeklieren in hun geheel werden verwijderd, of deze een gefragmenteerd aspect vertonen. Hetzelfde kan gedaan worden voor de parametria.

Er bestaat ook een verschil tussen MIS en RAH met betrekking tot wondmetastasen en tumorlaceratie. Bij ratten zag men 5x meer wondmetastasen bij laparoscopische tumorlaceratie in vergelijking met laparotomie.⁸ Het verschil bij mensen is niet bekend.

Een ander significant verschil in de postoperatieve histopathologie is de invasiediepte. De invasiediepte in de ARH-arm is significant hoger (p = 0,03). Echter, deze ongunstige parameter vertaalt zich niet in meer lokale recidieven. Een reden hiervoor zou kunnen zijn dat tijdens een open ingreep de tubae worden afgeklemd. Open tubae in combinatie met meer manipulatie van de uterus tijdens een MIS-ingreep zou voor meer spilling kunnen zorgen. Men zou moeten nagaan welke maatregelen werden getroffen tijdens de laparoscopie voor metastasepreventie.

In het verleden hebben we verschillende maatregelen voorgesteld voor de preventie van port-site metastasen⁹: en-bloc-tumorresectie, gebruik van zakjes voor de verwijdering van weefselspecimen, overvloedige irrigatie van de buikholte met steriel water, langzame desufflatie van het pneumoperitoneum, sluiting van de fascia van alle insteekpoorten groter dan 5 mm, zorgvuldig inbrengen en verwijderen van laparoscopische instrumenten, veranderen van eventuele besmette handschoenen na het verwijderen van tumorspecimen en irrigatie van de port-site wonden met povidon-jodium.⁹

Het grootste verschil tussen beide ingrepen is natuurlijk de CO₂-insuflattie bij MIS. Vanwege het pneumoperitoneum is er een intra-abdominale druk en circulatie die zorgt voor een toename in spilling van tumorcellen en een verhoging in concentratie van losgekomen, airborne tumorcellen in een relatief gesloten systeem.¹⁰ De inductie van het pneumoperitoneum veroorzaakt schade (oppervlakteverdroging, ontsteking en verzuring) aan het peritoneum wat leidt tot een gunstige omgeving voor de hechting en implantatie van deze levensvatbare tumorcellen.^10,11

Er werd meer schade gezien na insufflatie met droge en koude CO₂ dan met verwarmde en bevochtigde CO₂.¹⁰ In diermodellen vertaalde dit zich in aanzienlijk meer intraperitoneale tumorgroei na koude, droge CO₂-insufflatie dan na insufflatie met verwarmde, bevochtigde CO₂ of gasloze procedures.^11-15 Analyse van de gegevens van de LACC-studie met betrekking tot de plaats van het recidief met al dan niet het gebruik van radiotherapie, kan informatie geven over diffuse weefselbeschadiging en metastasen. De verschillen in intra-abdominale druk zouden een bijkomend onderwerp voor onderzoek kunnen zijn.

Dagelijkse praktijk

De uitkomsten van deze RCT zijn overtuigend, maar er is ook behoefte aan voorzichtigheid. Echter, een andere recente retrospectieve analyse waar 700 casus werden besproken, toonde hetzelfde resultaat.¹⁶

Wat doen we met deze voorlopige resultaten van de LACC-studie?

Deze RCT onthulde dat MIS geassocieerd was met significant hogere recidiefpercentages en een significant slechtere algehele overleving. Als clinici moeten we dit niveau 1-bewijs serieus nemen. De resultaten van deze studie openen het debat omtrent de chirurgische benadering van baarmoederhalskanker in een vroeg stadium. Maar, durven we als clinici terug te keren naar open chirurgie? Waarschijnlijk niet, maar kunnen we dit rechtvaardigen? Tijdens de counseling moet er met de patiënt besproken worden dat open chirurgie bij baarmoederhalskanker in een vroeg stadium een overlevingsvoordeel heeft, hoewel er een verhoogde morbiditeit is post-operatief. Uiteindelijk blijft de patiënt nog steeds diegene die de keuze maakt en haar wensen moeten worden gerespecteerd. Counseling en instemming moeten gebaseerd zijn op evidence-based principes.¹⁷ Of deze studie de huidige praktijk zal veranderen, is voorlopig nog een vraagteken.

In afwachting van verdere resultaten is het aan te bevelen om een nationale registratie in te voeren omtrent de huidige behandeling, recidiefpercentages en uitkomst op de lange termijn voor deze pathologie. In de toekomst zouden er meer kwalitatieve, prospectieve klinische trials moeten worden ontworpen om de meest adequate chirurgische benadering voor baarmoederhalskanker aan te tonen.

Erkenning

De basis van deze tekst werd eerder in het Engels gepubliceerd in de European Journal of Obstetrics & Gynecolog and Reproductive Biology (Tjalma WAA. The survival after a radical hysterectomy for cervical cancer by open surgery is significantly better then after minimal invasive surgery: Evidence beats gut feeling! Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018;229:195-7. doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.07.027.).

Tabel 1. Overleving met MIS en ARH⁵

	3-jaars % met MIS	3-jaars % met ARH	Hazard Ratio	95%-BI	p-waarde
DFS	91,2%	97,1%	3,74	1,63-8,58	0,002
OS	93,8%	99,0%	6,00	1,77-20,30
Sterfte door cervixcarc.	4,4%	0,6%	6,56	1,48-29,00
LRRFS	94,3%	98,3%	4,26	1,44-12,60

MIS = minimally invasive surgery; ARH = abdominale radicale hysterectomie; DFS = ziektevrije overleving; OS = totale overleving; LRRFS = locoregionaal recidiefvrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval

Bronnen:

1. Dursun P, Gultekin M, Ayhan A. The history of radical hysterectomy. J Low Genit Tract Dis. 2011;15:235-45.
2. Canis M, Mage G, Wattiez A, et al. Does endoscopic surgery have a role in radical surgery of cancer of the cervix uteri? J Gynecol Obstet Biol Reprod. (Paris) 1990;19:921.
3. Sert BM, Abeler VM. Robotic-assisted laparoscopic radical hysterectomy (Piver type III) with pelvic node dissection–case report. Eur J Gynaecol Oncol. 2006;27:531-3.
4. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al. Phase III randomized trial of laparoscopic or robotic radical hysterectomy versus abdominal radical hysterectomy in patients with early-stage cervical cancer: LACC trial. Proceedings of the 49th Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncology (SGO) 2018.
5. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al. Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer. N Engl J Med. 2018;379:1895-904.
6. Melamed A, Margul DJ, Chen L, et al. Survival after Minimally Invasive Radical Hysterectomy for Early-Stage Cervical Cancer. N Engl J Med. 2018;379:1905-14.
7. Bilimoria KY, Stewart AK, Winchester DP, Ko CY. The National Cancer data Base: a powerful initiative to improve cancer care in the United States. Ann Surg Oncol. 2008;15:683-90.
8. Mathew G, Watson DI, Rofe AM, et al. Wound metastases following laparoscopic and open surgery for abdominal cancer in a rat model. Br J Surg. 1996;83:1087-90.
9. Tjalma WA. Laparoscopic surgery and port-site metastases: routine measure-ments to reduce the risk. Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24(3-4):236.
10. Tjalma WA, Winter-Roach BA, Rowlands P, De Barros Lopes A. Port-site recurrence following laparoscopic surgery in cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2001;11:409-12.
11. Dean M, Ramsay R, Heriot A, et al. Warmed, humidified CO(2) insufflation benefits intraoperative core temperature during laparoscopic surgery: a meta-analysis. Asian J Endosc Surg. 2017;10:128-36.
12. Jones DB, Guo LW, Reinhard MK, et al. Impact of pneumoperitoneum on trocar site implantation of colon cancer in hamster model. Dis Colon Rectum 1995;38:1182-8.
13. Watson DI, Mathew G, Ellis T, et al. Gasless laparoscopy may reduce the risk of port-site metastases following lapara- scopic tumor surgery. Arch Surg. 1997;132:166-8.
14. Nduka CC, Puttick M, Coates P, Yong L, Peck D, Darzi A. Intraperitoneal hypothermia during surgery enhances postoperative tumor growth. Surg Endosc. 2002;16:611-5.
15. Carpinteri S, Sampurno S, Bernardi MP, et al. Peritoneal tumorigenesis and inflammation are ameliorated by humidified-warm carbon dioxide insufflation in the mouse. Ann Surg Oncol. 2015;22 (Suppl. 3):S1540-7.
16. Uppal S, Gehrig P, Vetter M, et al. Recurrence rates in cervical cancer patients treated with abdominal versus minimally invasive radical hysterectomy: A multi-institutional analysis of 700 cases. J ClinOncol 2019; 37(15_suppl), pp.5504-5504.
17. Sood A, Gupta J. Patient counselling and consent. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018;46:43-7.