De resultaten van een case-control studie suggereren dat constitutionele methylering van de BRCA1-promotor in normaal weefsel significant is geassocieerd met het risico op tripelnegatieve borstkanker en hooggradig sereus ovariumcarcinoom.
In deze case-control studie werden potentiële associaties onderzocht tussen methylering van de BRCA1-promotor in witte bloedcellen en het daaropvolgende risico op tripelnegatief mammacarcinoom (TNBC) en hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC). Het onderzoek werd uitgevoerd bij vrouwen die deelnamen aan de Women’s Health Initiative-studie en die voor inclusie geen diagnose borst- of eierstokkanker hadden. In totaal werden 637 vrouwen die TNBC ontwikkelden en 511 vrouwen die HGSOC ontwikkelden gematcht aan controlepersonen zonder kanker (respectievelijk 1.841 en 2.982). Bloedmonsters, die bij inclusie werden afgenomen, werden geanalyseerd op methylering van de BRCA1-promotor.
De 2.478 personen in de TNBC-groep en 3.493 personen in de HGSOC-groep hadden bij inclusie een mediane leeftijd van 62 jaar en een mediaan interval tot diagnose van 9 (TNBC) en 10 (HGSOC) jaar. Gemethyleerde BRCA1-allelen waren aanwezig bij 194 controlepersonen (5,5%). Methylering was geassocieerd met het risico op TNBC (12,4% gemethyleerd; HR 2,35; p < 0,001) en HGSOC (9,4% gemethyleerd; HR 1,93; p < 0,001). Het beperken van de analyse tot personen bij wie het > 5 jaar duurde voordat de diagnose kanker werd gesteld, leverde vergelijkbare resultaten op (TNBC: HR 2,52; p < 0,001; HGSOC: HR 1,82; p = 0,003). Tussen individuen was de methylering niet haplotypespecifiek, wat tegen een onderliggende cis-werkende factor pleit. Binnen individuen werd BRCA1-methylering veelal waargenomen op hetzelfde allel, wat wijst op klonale expansie van één enkel methyleringsevent. BRCA1-methylering was niet geassocieerd met de kiembaanmutatiestatus voor BRCA1, BRCA2 of andere risicogenen.