Arts-onderzoeker Jaap Goudsmit (verbonden aan Amsterdam UMC en Harvard University Boston) windt er geen doekjes om: de als veelbelovend beschouwde SARS-CoV-2-vaccins die in ontwikkeling zijn, zouden wel eens kunnen tegenvallen. Bovendien is het een gigantische uitdaging om zelfs met een effectief vaccin de groepsimmuniteit te bereiken die met eerdere maatregelen onhaalbaar bleek.
Foto Goudsmit: Julie Blik
In de discussie over de ontwikkeling van een SARS-CoV-2-vaccin worden doorgaans vijf kanshebbers als meest interessant naar voren geschoven: University of Oxford + AstraZeneca, BioNtech + Pfizer, Moderna, Janssen + Johnson & Johnson en Sanofi + GSK. Goudsmit voegt daar in de loop van het interview Novavax en Sinovac aan toe. Maar hij zegt ook: “Die vaccinontwikkeling is een ‘balancing act’ waarmee grote risico’s gemoeid zijn en waarvan we veel te hoge verwachtingen hebben.”
Een opmerking die een gedegen achtergrond verdient en Goudsmit geeft die graag: “Dat onze verwachtingen niet te hooggespannen mogen zijn, is niet zo verwonderlijk als je bedenkt dat 90% faalt en vaker vanwege veiligheidsredenen dan vanwege gebrek aan effectiviteit. Ook wordt een vaccin vaak al in de preklinische fase veelbelovend genoemd, terwijl het falen altijd in de klinische fase wordt gezien. Na een succesvolle fase III-trial, die veiligheid en effectiviteit aantoont, duurt het vaak zelfs nog jaren voordat het vaccin iedereen bereikt voor wie het bedoeld is. Daar komt nog bij dat een keuze moet worden gemaakt of je alleen de groep met het hoogste risico op ziekte, de ouderen, van plan bent te vaccineren, of ook de groep die het virus verspreidt. Dit lijkt bij SARS-CoV-2 een groot dilemma, immers: het virus houdt de epidemie in stand via de verspreiding onder 20- tot 60-jarigen, terwijl de 80-jarigen het meeste te lijden hebben van het virus.”
Grote vraagtekens
Kernpunt is waar een virus wordt toegediend en wat ermee moet worden bereikt. “Bij een uitbraak wil je idealiter dat na een enkele injectie genoeg afweer wordt opgewekt die voor maanden beschermt”, zegt Goudsmit. “Dit zorgt ervoor dat de epidemie verdwijnt als groepsimmuniteit is bereikt. Dan moet het vaccin er vroeg in de epidemie zijn. Dat is al niet zo bij de huidige SARS-CoV-2-epidemie. Als je de tweede of derde golf wilt voorkomen of het terugkeren van het virus, is langdurige bescherming het doel en vaak kan dit alleen worden bereikt met een zogeheten ‘prime-boost vaccin’. Het nadeel daarvan is weer dat het na het eerste shot niet voldoende bescherming biedt en dat langdurige bescherming van jaren in plaats van maanden het best wordt opgewekt bij een schema van bijvoorbeeld vaccinatie op moment nul en herhaling na één en drie of zes maanden. Dat vraagt weer meer vaccindoseringen, met als gevolg dat de productie meer vraagt en langer duurt en het vaccin duurder wordt.”
De ontwikkeling van een vaccin heeft twee elementen, legt Goudsmit uit, die beiden van essentieel belang zijn: veiligheid en effectiviteit. Voor het tweede is een diermodel nodig. Bij het nieuwe coronavirus lijkt het hamstermodel het best, gevolgd door een frettenmodel net als bij griep en een apenmodel om naast effectiviteit de dosis te bepalen en de veiligheid bij mensen te voorspellen. Goudsmit: “Van alle vaccins die nu het snelst worden ontwikkeld, is er maar één dat op exact dezelfde manier wordt gemaakt als een vaccin dat al op de markt is, dat van Janssen Vaccines, een dochtermaatschappij van Johnson & Johnson. Er is net een ebolavaccin goedgekeurd in de EU, gebaseerd op de Advac-vector gemaakt met behulp van een humane cellijn. Dit vaccin is op duizenden mensen in Afrika getest en veilig bevonden.”
Forse problemen
Er zijn nog vier extra problemen die overwonnen moeten worden en die volgens Goudsmit niet ongenoemd mogen blijven: ten eerste de zogeheten antistofafhankelijke versnelling van de infectie en ten tweede het muteren van het virus, zoals we dat bij griep zien. Het derde probleem betreft het snel weer verdwijnen van de bescherming, omdat de antistoffen maar kort blijven circuleren in het bloed en geen goed immuungeheugen wordt opgebouwd. En het vierde probleem ten slotte is het feit dat de afweerontwikkeling verslechtert op oudere leeftijd. “Als het vaccin niet genoeg antistoffen opwekt die beschermen, kunnen zulke antistoffen ook de infectieverspreiding versnellen of de ziekte verergeren, iets wat we bij dengue zien”, vertelt Goudsmit. “Ook kan de effectiviteit van het vaccin omlaag gaan en zelfs helemaal verdwijnen doordat het virus verandert tijdens de verspreiding. Dit kan leiden tot zogeheten ‘escape-mutations’ en kan ervoor zorgen dat het vaccin nog wel werkt tegen het virus dat de eerste golf veroorzaakte, maar niet meer bij de tweede golf. Dit is iets wat we bij griep zien. Recentelijk is ook nog eens bij SARS-CoV-2 aangetoond wat we ook gezien hebben bij de goedaardiger coronavirussen die alleen maar een koutje veroorzaken: de bescherming na infectie duurt maar een paar maanden en dat kon ook wel eens bij een vaccin zo zijn. Op oudere leeftijd komen vaak infecties uit de jeugd weer terug vanwege verslechterde afweer, dit zien we bij pneumokokken, pneumonie en kinkhoest. Door die verslechterde afweer kan de afweer die een vaccin oproept ook matig zijn en dit zien we ook bij griep. Kortom: het is met die vaccins geen gelopen race.”
CBG: veiligheid ook met verkorte procedure niet in het geding
Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is vertegenwoordigd in de European Medicines Agency (EMA). “We adviseren farmaceutische bedrijven over de bewijsvoering uit onderzoek die nodig is om een registratietraject te kunnen starten”, vertelt Leonoor Wijnans, senior beoordelaar en vaccinexpert bij het CBG, “ook als het gaat om SARS-CoV-2-vaccins. We doen dit nu in een veel vroeger stadium dan normaal. Ook overleggen we nu met autoriteiten van over de hele wereld. Dit doen we om overeenstemming te bereiken over welke data bedrijven minimaal moeten indienen voordat we de veiligheid en werkzaamheid van de vaccins goed kunnen beoordelen. Normaal duurt een registratietraject bij de EMA 210 dagen, die tijd is nodig om de noodzakelijke procedures te doorlopen. In het kader van de coronacrisis hebben we die tijd nu verkort voor aanvragen die betrekking hebben op de ontwikkeling van SARS-CoV-2-vaccins. Dit kunnen we doen door volledige prioriteit te geven aan dit onderwerp en andere aanvragen dus even wat meer op de achtergrond te plaatsen. We zien heel veel ontwikkeling op dit gebied. Een aantal bedrijven verricht onderzoek in fase I/II en een paar bedrijven in fase III.”
De kop boven een recent artikel in het Journal of the American Medical Association luidt: Developing a SARS CoV-2 vaccine at warp speed.1 Wat betekent dit voor de zorgvuldigheid van het proces dat moet worden doorlopen voor die ontwikkelingsprocedure? “Op de zorgvuldigheid van het traject heeft de versnelde procedure geen invloed”, stelt Wijnans. “Wij werken net als we altijd doen”, zegt ze. “Het zijn de farmaceutische bedrijven die voor zichzelf grote risico’s nemen door in hun vaccinontwikkeling grote stappen te zetten. Beslissingen worden al genomen voordat data binnen zijn. Er vindt al productie plaats voordat de veiligheid en effectiviteit zijn aangetoond. Die snelheid is nodig, gelet op de wereldwijde omvang van het probleem. Maar de EMA doet geen concessies aan de eisen die zij stelt op het gebied van de veiligheid van vaccins. Dus mocht in de loop van de procedure blijken dat die veiligheid niet kan worden gewaarborgd, dan is het bedrijf zijn investering kwijt. De veiligheid voor de mensen die uiteindelijk het vaccin moeten gaan krijgen, blijft dus gewaarborgd.”
De top vijf, plus twee
Overal in de wereld wordt onderzoek gedaan naar vaccins tegen het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2, meldt het RIVM op haar website.2 Dat is niet overdreven, want in totaal zijn meer dan 100 vaccins in ontwikkeling. De World Health Organization heeft een ‘draft landscape’ opgesteld van 21 kandidaatvaccins die in het stadium van klinische evaluatie verkeren, te downloaden via haar website. Het document vermeldt de naam van de organisatie, het platform en het type kandidaatvaccin. Ook vermeldt het de status van de klinische evaluatie. Het document krijgt wekelijks een update.3
De Koninklijke Nederlandse Vereniging voor Microbiologie (KNVM) biedt op haar website een overzicht van de vaccins waaraan wordt gewerkt en geeft ook hiervan een wekelijkse update.4 Als meest veelbelovende kandidaten benoemt ze de vaccins in ontwikkeling van University of Oxford + AstraZeneca, BioNtech + Pfizer, Moderna, Janssen + Johnson & Johnson en Sanofi + GSK.University of Oxford + AstraZeneca
De KNVM omschrijft dit ontwikkelplan als “een van de meest ambitieuze”. Dat het voor de twee samenwerkingspartners mogelijk is om snel stappen te zetten in de ontwikkeling, is te danken aan het feit dat wordt voortgebouwd op een eerder vaccin tegen MERS dat gebaseerd is op een chimpansee adenovirus platform. Op 13 mei maakte de University of Oxford de resultaten bekend van inenting met het vaccin van resusapen, die vervolgens met het SARS-CoV-2-virus werden geïnfecteerd. De apen bleken in staat virusdeeltjes te produceren, aangetroffen in de neus. Ook werden sommige apen kortademig. Het vaccin bleek wel in staat de ontwikkeling van longontsteking te voorkomen. Of het bij mensen complete immuniteit zal veroorzaken, is nog onduidelijk. Een eerste proef bij ruim 1000 Britse vrijwilligers toonde een positief resultaat: de inenting geeft weinig bijwerkingen en wekt beschermende neutraliserende antistoffen en T-cellen op. De komende maanden wordt het getest op vrijwilligers in Engeland, Brazilië en Zuid-Afrika. AstraZeneca hoopt nog dit jaar honderden miljoenen doses van het vaccins te kunnen aanleveren.
BioNtech + Pfizer
Dit bedrijf gebruikt zijn kennis met mRNA-vaccins voor kanker en infectieziekten om een SARS-CoV-2-vaccin te ontwikkelen, in samenwerking met Pfizer. Een fase I/II-studie onder 45 vrijwilligers met 2 doses 10 of 30 μg wordt omschreven als “zeer hoopvol”, al zijn er wel bijwerkingen als milde koorts of pijn op de injectieplaats. Bij een fase II klinische studie in de Verenigde Staten worden 30.000 patiënten betrokken. Pfizer hoopt het vaccin al in oktober onder ‘emergency use’ beschikbaar te hebben en in 2021 honderden miljoenen doses te kunnen produceren.
Moderna
Moderna was al vergevorderd met de ontwikkeling van een vaccin tegen het coronavirus MERS, toen de noodzaak van de ontwikkeling van een vaccin tegen SARS-CoV-2 zich aandiende. Nadat Chinese onderzoekers de genetische sequentie van het virus hadden gepubliceerd, kostte het het bedrijf slechts twee dagen om zijn mRNA-273-vaccin te ontwerpen, een mRNA-vaccin dus. De bedoeling is een vaccin in twee doses beschikbaar te krijgen, een initiële doses en vervolgens een booster. De fase I-studie, inmiddels afgerond, toont in een kleine studiepopulatie resultaten die positief genoeg waren om fase II klinische studies te kunnen starten. Aan de fase III-studie zullen 30.000 personen deelnemen en het bedrijf verwacht in de herfst onder ‘emergency use’ een vaccin beschikbaar te hebben. In 2021 verwacht het een miljard vaccins te kunnen produceren.
Janssen + Johnson & Johnson
Dit bedrijf (Janssen is een onderdeel van Johnson & Johnson) gebruikt voor de ontwikkeling van zijn vaccin het al eerder in de strijd tegen ebola gebruikte adenovirus-26 platform. Op 27 juli meldde Janssen dat ze, eerder dan verwacht, begonnen zijn met fase I/II klinische studies, met vrijwilligers in de VS en België. In september zal waarschijnlijk gestart worden met fase III-studies. Als de resultaten goed zijn, zou het vaccin er begin 2021 kunnen zijn om er vervolgens meer dan een miljard van te kunnen produceren. De inschatting nu is dat dit vaccin minder goed werkzaam zal zijn in de regio’s Sub-Sahara-Afrika en zuidoost Azië.
Sanofi + GSK
Sanofi ontwikkelde een antigen op basis van recombinant DNA-techniek. Dit antigen is een exacte genetische match met proteïnen die zich aan de oppervlakte van het virus bevinden. GSK beschikt over een adjuvanstechniek waarmee de hoeveelheid vaccin die per dosis nodig is kan worden verlaagd, zodat meer doses kunnen worden geproduceerd.
Novavax en Sinovac
Dan zijn er nog de vaccinontwikkelingen van Novavax en Sinovac, waarnaar Goudsmit verwijst. Het biotechbedrijf Novavax ontwikkelt ‘next generation’–vaccins voor infectieziekten. Als vaccin voor SARS-CoV-2 gaat het uit van NVX-Cov2373, een stabiel perfusieproteïne. In de fase I/II klinische studie zijn 130 gezonde vrijwilligers geïncludeerd. In fase I gaat het om het bepalen van de immunogeniciteit en veiligheid. Het fase II-deel is gericht op immuniteit, veiligheid en ziektereductie.
Het Chinese Sinovac heeft inmiddels de fase I/II-studie achter de rug. Het fase II-deel – waarbij 600 gezonde vrijwilligers werden geïncludeerd – liet in 90% van de gevallen 14 dagen na vaccinatie de gewenste immuunrespons zien. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een geïnactiveerd virus, in tegenstelling tot de meeste andere bedrijven die werken met ‘next generation’-platforms die DNA of RNA van het nieuwe virus gebruiken. Fase III-onderzoek moet aantonen of neutraliserende antilichamen in staat zijn mensen tegen het virus te beschermen en zo ja, tot welk niveau dan.
Tekst: Frank van Wijck, wetenschapsjournalist
Bronnen:
- O’Callaghan, KP, Blatz AM, Offit PA. Developing a SARS-CoV-2 Vaccine at Warp Speed. JAMA. Published online July 6, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12190
- https://www.rivm.nl/coronavirus-covid-19/vaccins
- https://www.knvm.org/vaccinologie/covid-19
- https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines [klik vervolgens op blauwe knop download]