De (on)mogelijkheden van ctDNA-analyse bij patiënten met colorectaal carcinoom

Circulerend tumor-DNA (ctDNA) is een veelbelovende biomarker voor de diagnostiek bij colorectaal carcinoom. Zo lijkt de analyse van ctDNA toegevoegde waarde te hebben bij de vroege detectie, de opsporing van meetbare restziekte, de behandelkeuze en de monitoring van de behandelrespons. Moleculair bioloog dr. Remond Fijneman (Nederlands Kanker Instituut, onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) vertelt uitgebreid over de mogelijkheden en uitdagingen van ctDNA-analyses bij patiënten met colorectaal carcinoom. “Inmiddels bieden ctDNA-analyses fantastische mogelijkheden voor de diagnostiek!”

De analyse van celvrij tumor-DNA dat circuleert in het bloed van kankerpatiënten (ctDNA) wordt steeds vaker gebruikt om het gedrag van tumoren te voorspellen en targets voor doelgerichte behandelingen in kaart te brengen. Dit ctDNA bestaat gewoonlijk uit losse DNA-fragmenten van 150 tot 200 basenparen waarvan de hoeveelheid in het bloed sterk afhankelijk is van het type tumor en de uitgebreidheid van de ziekte. “Het detecteren van ctDNA in het celvrije DNA kan op verschillende manieren, zoals door de detectie van specifieke mutaties of methyleringsveranderingen of door de analyse van fragmentlengtes. Welke techniek het geschiktst is, hangt af van de klinische toepassing. Zo kan de analyse van fragmentlengtes in celvrij DNA mogelijk geschikt zijn voor de vroege detectie van kanker, terwijl de detectie van tumorspecifieke mutaties met whole genome sequencing relevant kan zijn voor selectie van een doelgerichte behandeling. Toekomstig onderzoek zal de klinische toepasbaarheid en kosteneffectiviteit van de verschillende technieken nog moeten uitwijzen”, aldus Remond Fijneman.

Potentiële toepassingen

Hoewel de analyse van ctDNA bij patiënten met colorectaal carcinoom nog niet wordt toegepast in de dagelijkse praktijk, biedt het tal van diagnostische mogelijkheden tijdens verschillende fasen van het ziekteproces. Bijvoorbeeld om de kans op een recidief na chirurgie te voorspellen. Fijneman: “Ondanks behandeling krijgt 15 tot 30% van de patiënten met stadium II- of III-colorectaal carcinoom een recidief, terwijl minstens 50% van de patiënten kan worden genezen met chirurgie zonder adjuvante chemotherapie.¹ De aanwezigheid van ctDNA blijkt een goede biomarker voor meetbare restziekte en is veelbelovend om de kans op een recidief te voorspellen.” Zo laat onderzoek bij patiënten met stadium II-colorectaal carcinoom zien dat het wel of niet geven van adjuvante chemotherapie op basis van de aan- of afwezigheid van ctDNA resulteert in een verminderd gebruik van deze chemotherapie zonder dat dit de recidiefvrije overleving negatief beïnvloedt.² “De kans op een recidief bij colorectaal carcinoom is meer dan 90% wanneer ctDNA wordt gedetecteerd. De uitdaging is om het overgrote deel van patiënten die een recidief krijgen daadwerkelijk te detecteren met de analyse van ctDNA”, aldus Fijneman.

Daarnaast zijn er nog veel meer ontwikkelingen rond de klinische toepasbaarheid van ctDNA bij colorectaal carcinoom. Zo is analyse van ctDNA veelbelovend om CT-scans te vervangen in de follow-up bij gemetastaseerde ziekte. Verder biedt het detecteren van specifieke mutaties in het ctDNA mogelijkheden voor het selecteren van patiënten voor doelgerichte therapie en het identificeren van resistentiemechanismen. “Bij colorectaal carcinoom is anti-EGFR-therapie bijvoorbeeld niet effectief als er een KRAS-mutatie aanwezig is. Momenteel gebeurt de selectie van patiënten voor deze therapie op basis van een weefselbiopt, maar in de toekomst gaan we steeds meer over op ctDNA-analyse voor dit soort vraagstukken. Bovendien kun je door het sequencen van genen in het ctDNA ook testen op verschillende resistentiemutaties die tijdens de behandeling kunnen ontstaan”, vertelt Fijneman.

Onderzoek

Alleen al in Nederland lopen er op dit moment meerdere onderzoeken naar de waarde van ctDNA-analyse bij colorectaal carcinoom. Het merendeel van deze studies wordt gefaciliteerd door het Prospectief Landelijk CRC (PLCRC)-cohort waarin klinische gegevens, patiëntgerapporteerde uitkomsten en lichaamsmaterialen van patiënten met colorectaal carcinoom worden opgeslagen.³

“Een voorbeeld van een studie die gegevens gebruikt van het PLCRC-cohort is de PLCRC-MEDOCC-studie naar verschillende toepassingen van ctDNA bij niet-gemetastaseerd coloncarcinoom. Daarnaast worden in de MEDOCC-CrEATE-interventiestudie patiënten met stadium II-coloncarcinoom gerandomiseerd naar standaard zorg dan wel ctDNA-gestuurde adjuvante chemotherapie. In de PROVENC3-studie wordt onderzocht hoe goed een nieuwe en gevoelige whole genome sequencing ctDNA-test meetbare restziekte kan detecteren bij patiënten met stadium III-coloncarcinoom die behandeld zijn met adjuvante chemotherapie. Deze studie laat zien dat het risico op terugkeer van ziekte bij hoog-risico, ctDNA-positieve patiënten veel groter is dan bij laag-risico, ctDNA-negatieve patiënten”,⁴ aldus Fijneman.

Verder loopt de DOLPHIN-studie naar de meerwaarde van ctDNA ten opzichte van beeldvorming in de follow-up van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

Daarnaast is er ook onderzoek gericht op het verbeteren van technieken om ctDNA te analyseren. Recentelijk gepubliceerde resultaten laten zien dat de analyse van zowel celvrij-DNA als DNA afkomstig van witte bloedcellen het aantal fout-positieve resultaten voor ctDNA in 40% van de patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom vermindert.⁵ Fijneman: “De sensitiviteit van ctDNA-testen is in het algemeen een uitdaging, met name in vroege stadia van de ziekte. Daarnaast is ook de specificiteit vaak een probleem omdat mutaties die zijn gevonden in celvrij DNA niet per definitie van de tumor afkomstig hoeven te zijn. Een groot deel van het celvrije DNA is afkomstig van witte bloedcellen, waarin met name bij oudere mensen klonale hematopoëse voorkomt. Deze mutaties kunnen onterecht als ctDNA worden geïdentificeerd. Voor de detectie van ctDNA is het daarom belangrijk om zowel het celvrije DNA als het DNA van witte bloedcellen te analyseren door middel van een genenpanel.”

Kosten

In het kader van het COIN (CtDNA On the road to Implementation in the Netherlands)-project werkte Fijneman recentelijk mee aan de ontwikkeling van een micro-costing framework, waarmee de kosten van routinematige ctDNA-analyses in Nederland en daarbuiten berekend kunnen worden.⁶ Fijneman: “Als je kijkt naar de kosten van bijvoorbeeld een biomarkertest, dan zit daar een aantal variabelen in die in de loop van de tijd kunnen veranderen. Het kan dan een uitdaging zijn om te achterhalen wat een dergelijke test op een bepaald moment daadwerkelijk kost, terwijl dit een belangrijk onderdeel is van de health technology assessment. Een framework kan dan helpen om die kostprijs snel te berekenen en ook te anticiperen op de geschatte toekomstige kosten.

“Deze en andere studies laten zien dat we in Nederland goed aan de weg timmeren en op veel vlakken vooroplopen. Hierdoor willen biotechnologiebedrijven ook graag met Nederlandse centra samenwerken. Tegelijkertijd laten de studies zien dat we in Nederland en andere Europese landen vaak landelijke studies initiëren, terwijl ik persoonlijk liever zou toewerken naar Europese studies. Binnen Europa hebben we meestal dezelfde klinisch-wetenschappelijke vragen en de kleinere landen hebben vaak te weinig patiënten om een gedegen studie binnen een redelijke termijn uit te voeren. Daarom is het goed om te zien dat organisaties als de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) contact onderhouden met hun equivalente organisaties in andere Europese landen. Misschien dat we op termijn in Europa naast het EMA ook een European Biomarker Agency (EBA) kunnen opzetten, waarin alle zaken rondom de implementatie van biomarkers in de zorg goed geregeld zijn”, aldus Fijneman.

Toekomstig onderzoek

Op grond van de huidige kennis zijn Fijneman en collega’s van plan een studie op te zetten die bij colorectaal carcinoom meer inzicht geeft in de waarde van ctDNA-gestuurde adjuvante chemotherapie. “Ik verwacht dat adjuvante chemotherapie wordt aanbevolen bij patiënten die positief testen op ctDNA. Bij patiënten met stadium III-colorectaal carcinoom die negatief testen op ctDNA is het echter nog maar de vraag of men het aandurft om geen chemotherapie te geven. Toch kiest al zo’n 30% van patiënten met stadium III-colorectaal carcinoom ervoor om geen chemotherapie te krijgen, ondanks de aanbeveling in de richtlijnen. Bovendien is chemotherapie effectief bij slechts 10-20% van de patiënten met stadium III-colorectaal carcinoom. Met de huidige inzichten gaan we toe naar een betere risicoclassificatie van patiënten die mee gaat wegen bij de behandelkeuze. Het zou daarom interessant zijn om te onderzoeken hoe een ctDNA-uitslag de behandelkeuze in de spreekkamer beïnvloedt.”

Hoewel het nog veel inzet van verschillende partijen zal vergen, verwacht Fijneman, mede op basis van het brede draagvlak, dat ctDNA-analyses binnen afzienbare tijd deel zullen uitmaken van de diagnostiek bij colorectaal carcinoom.

Referenties:

1. Malla M, Loree JM, Kasi PM, et al. Using circulating tumor DNA in colorectal cancer: current and evolving practices. J Clin Oncol. 2022;40:2846-57. 
2. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med. 2022;386:2261-72.
3. Prospectief Landelijk CRC cohort.
4. Rubio-Alarcon C, Ketelaars SL, Franken IA, et al. PLCRC-PROVENC3: assessing the prognostic value of post-surgery liquid biopsy cell-free circulating tumor DNA in stage III colon cancer patients. Cancer Res. 2023;83:3358.
5. Erve I van ’t, Medina JE, Leal A, et al. Metastatic colorectal cancer treatment response evaluation by ultra-deep sequencing of cell-free DNA and matched white blood cells. Clin Cancer Res. 2023;29:899-909.
6. Kramer A, Schuuring E, Vessies DCL, et al. A Micro-costing framework for circulating tumor DNA testing in Dutch clinical practice. J Mol Diagn. 2023;25:36-45.