Fantasie en wetenschap zijn twee tegenpolen en toch delen ze één kenmerk: verbeelding. Ook in de wetenschap beginnen we met een mysterie en verbeelden we de realiteit met behulp van data en modellen. De titel van het proefschrift van Katja Jansen is daarom gebaseerd op het misschien wel bekendste fantasieboek aller tijden: In de ban van de ring van J.R.R. Tolkien.
Wanneer patiënten met een chronische nieraandoening het eindstadium bereiken, zijn ze afhankelijk van dialyse om hun afvalstoffen kwijt te raken totdat er een geschikte donornier beschikbaar komt. Echter, meer dan 100 verschillende afvalstoffen ontsnappen aan de passieve filtratiestap doordat ze in het bloedplasma aan eiwitten gebonden zijn en daarom te groot zijn om het dialysefilter te kunnen passeren. Door het lichaam van binnenuit te vergiftigen, dragen deze afvalstoffen, ook wel uremische toxines genoemd, aanzienlijk bij aan een verdere verslechtering van de nierfunctie. In de gezonde nier wordt actieve uitscheiding gemedieerd door de proximale tubulusepitheelcellen (PTEC’s), die nierbuisjes bekleden en die onder meer de transporteiwitten Organic Cation Transporter 2 (OCT2) en Organic Anion Transporters 1 en 3 (OAT1/3) bevatten. Net zoals de rivierpassage in Midden-aarde door de poorten van Argonath wordt bewaakt, heeft de nier dus machtige poortwachters die de uitscheiding van uremische toxines reguleren. In mijn proefschrift heb ik het potentieel van PTEC’s voor regeneratieve therapieën middels een efficiëntere verwijdering van uremische toxines onderzocht: is de PTEC de ene cel om alle te regeren? Mijn onderzoek kende twee benaderingen: de nierfunctie vervangen door het maken van nieuwe nierbuisjes, en nieuwe, farmacologische strategieën om beschadigde nierbuisjes te kunnen herstellen.
Het maken van nierbuisjes
In de toekomst zou de nierfunctie mogelijk vervangen kunnen worden door nieuw weefsel dat in het laboratorium wordt gemaakt. De regeneratieve geneeskunde maakt hiervoor gebruik van speciale materialen en cellen. Voor actieve uitscheiding van afvalstoffen is het belangrijk dat de uremische toxines in direct contact komen met PTEC’s. Met mijn onderzoek stel ik een nieuw concept voor: het gebruik van gebiofunctionaliseerde, poreuze buisvormige membranen waarop PTEC’s kunnen groeien en de barrière vormen tussen het interne en externe milieu. Het eerste proof-of-concept heb ik bereikt door gebruik te maken van een techniek, solution electrospinning genoemd, waarbij poreuze, buisvormige nanovezelmembranen met een binnendiameter van < 1 mm worden gefabriceerd. Door gebruik te maken van een biologisch materiaal zijn deze vezels in de toekomst mogelijk ook geschikt voor implantatiedoeleinden. Wanneer PTEC’s in de buisjes worden geïnjecteerd, hechten de cellen zich tussen de poriën en vormen zij dichte celmonolagen, wat nodig is voor de functie van de nierbuisjes en de selectieve uitscheiding van de toxines. In vervolgonderzoek heb ik een andere techniek, zijnde melt electrowriting, gebruikt voor het maken van de buisjes. Met deze techniek kan het patroon van de poriën van het materiaal beter gecontroleerd worden en daarmee de reproduceerbaarheid van de productie. De resultaten met deze buisjes lieten zien dat ruitvormige poriën superieur zijn qua microgeometrie ten opzichte van vierkante en willekeurig gevormde poriën. De topografische vorm van ruiten resulteerde in verbeterde trekspanning, gestuurde celgroei en verbeterde afzetting van collageen, maar ook verhoogde functionele expressie van transporteiwitten. Deze bevindingen benadrukken het belang van onderzoek naar goede membraanontwerpen voor een verbeterde celfunctie in gefabriceerde (bioartificiële) nierbuisjes.
Het herstellen van nierbuisjes
Naast het concept van weefselvervanging heeft mijn team ook gekeken naar mogelijkheden voor herstel van celfunctie in de nier. In samenwerking met mijn copromotor, dr. Jitske Jansen, heb ik laten zien dat PTEC’s reageren op verhoogde bloedspiegels van uremische toxines, zoals het indoxylsulfaat, door de uitscheiding hiervan via transporteiwitten te activeren. Deze reactie komt overeen met de hypothese van remote sensing and signaling, een interorgaancommunicatienetwerk dat als volgt werkt. Wanneer het microbioom in de darm bij vertering van voedsel meer metabole stoffen produceert die vervolgens in het bloed terechtkomen, reageert de nier op de verhoogde belasting door de uitscheidingsmechanismen te bevorderen om de balans in het bloed te kunnen herstellen. Kortom, de darm verteert en de nier reageert. Deze ontdekking biedt een nieuw aangrijpingspunt voor de farmacologische verbetering van de nierfunctie bij een hogere belasting.
Van fantasie naar realiteit
Het zal nog duren totdat de concepten van mijn proefschrift hun weg vinden naar de kliniek. Maar wat vandaag nog fantasie lijkt, kan de realiteit van morgen zijn.
De Promotie
Katja Jansen promoveerde op 1 april 2021 met het proefschrift Eén cel om allen te regeren – Het potentieel van proximale tubulusepitheelcellen in regeneratieve niertherapieën voor de verwijdering van uremische toxines aan de Universiteit Utrecht, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, departement farmacologie. De promotoren waren prof. dr. Roos Masereeuw (rechts op foto) en prof. dr. Tina Vermonden, en copromotor dr. Jitske Jansen. Katja Jansen werkt inmiddels als Life Science-consultant bij FFUND, waar zij in subsidieaanvragen haar passie voor wetenschap en schrijven combineert.