Jona Walk promoveerde cum laude op onderzoek naar de immuunrespons bij mensen tegen malaria. Haar onderzoek levert een bijdrage aan de mogelijke ontwikkeling van een vaccin dat de gevolgen van een malariabesmetting beperkt en dat breed toepasbaar is in de landen waar dit het meest nodig is.
Dat Walk een periode in Afrika wilde doorbrengen als onderdeel van haar studie, lag redelijk voor de hand. “Infectieziekten vond ik altijd al interessant”, zegt ze. “Na te zijn afgestudeerd in biomedische wetenschappen deed ik daarom de verkorte opleiding tot arts en klinisch onderzoeker. Ik deed mijn laatste coschap kindergeneeskunde, in het kader waarvan ik een tijd werkte in het Kamazu Center Hospital in Lilongwe, de hoofdstad van Malawi.” Het aantal kinderen dat daar met malaria werd gepresenteerd op de afdeling spoedeisende hulp, overviel haar een beetje. “Dat waren zeker 50 opnamen per dag”, vertelt ze, “Wat met de beschikbaarheid van maximaal 2 artsen naar mijn inschatting voor een erg hoge werkdruk zorgde. Maar toen ik dit aankaartte, keken die artsen mij heel verbaasd aan. Over een paar maanden begint het regenseizoen, kreeg ik te horen, en dan komen pas écht de grote aantallen kinderen, zeker 90 per dag.”
Grote impact
“Veel mensen beseffen nog niet de schaal waarin kinderen aan malaria overlijden en de invloed die de behandeling van die kinderen heeft op de rest van de zorg in die gebieden waar malaria heel veel voorkomt”, zegt Walk. “Die 90 kinderen per dag die op de spoedeisende hulp in het regenseizoen binnenkomen, verdringen in die periode alle andere zorg die een ziekenhuis normaal gesproken ook levert. Onbehandeld sterft 10% van de kinderen aan malaria, dat heeft een enorme sociaal-economische impact op de maatschappij in het land waarin dit gebeurt. En veel kinderen blijven daadwerkelijk onbehandeld. De geneesmiddelen zijn er wel, dat is op zich niet het probleem, maar ze moeten die kinderen kunnen bereiken. Die komen te laat in het ziekenhuis, omdat de reisafstand ernaartoe te lang is, of omdat de ouders er niet op tijd aan toe komen om naar het ziekenhuis te gaan omdat ze ook nog andere kinderen hebben waarvoor ze moeten zorgen. Daarnaast komt het zelfs voor dat kinderen overlijden in de lange rij voor de ingang van het ziekenhuis.”
Die voorbeelden zag Walk met eigen ogen tijdens haar tijd in Malawi. “Hierdoor realiseerde ik mij dat de situatie nog veel erger was dan ik al dacht”, zegt ze.
Promotieonderzoek
De tijd in Malawi sterkte Walk in haar idee dat verbetering in de vaccinatie mogelijk moest zijn ten opzichte van de malariapillen die hiervoor nu gangbaar zijn. Die moeten meerdere keren worden geslikt en in de landen waar het probleem het grootst is, is de beschikbaarheid van die pillen niet altijd een vanzelfsprekendheid.
“Voor veel andere ziekten zijn vaccins ontwikkeld die goed en kosteneffectief zijn en hebben bijgedragen aan eradicatie of verre terugdringing van ziekten”, zegt ze, “een goed voorbeeld is het poliovaccin. Zoiets zou voor malaria ook mogelijk moeten zijn, dacht ik, en dat werd de basis voor mijn promotieonderzoek. De onderzoeksgroep bij medische microbiologie waar ik bij zat, had al gewerkt aan een immunisatiestrategie die 100% effectief was bij toepassing voor parasieten die genetisch hetzelfde zijn als de parasiet waarmee wordt gevaccineerd. Maar in de natuur is sprake van duizenden verschillende stammen, dus ik wilde weten of die strategie dan net zo goed zou werken. In onze studie hebben we een groep gezonde vrijwilligers blootgesteld aan steken van malariamuggen, terwijl ze het antimalariamiddel chloroquine kregen. Hiermee werden ze besmet, maar ze werden er niet heel ziek van. Door blootstelling aan de malariaparasieten bouwden ze wel afweer op en waren zij daarna volledig beschermd tegen dezelfde stam malaria, maar tegen andere stammen slechts 10 tot 20%. Teleurstellend natuurlijk, maar tegelijkertijd ook een waardevolle uitkomst voor vervolgonderzoek.”
Verbreding
Voor de volgende stap in haar onderzoek kon Walk twee kanten op: de afweer versterken door een hogere dosis van het vaccin toe te dienen, of het vaccin verbreden. “We gingen verder langs de tweede route”, vertelt ze. “Hiertoe hebben we bij 10 gezonde vrijwilligers het aangeboren afweersysteem versterkt met de BCG-vaccinatie en vervolgens geïnfecteerd. Zij kregen wel malaria, maar 5 van de 10 hadden daarbij in de eerste dagen na infectie een sterkere afweerrespons. Ze hadden wel wat meer klachten van hoofdpijn en misselijkheid, maar waren beter in staat de malariaparasieten op te ruimen.”
Waarom 5 wel en 5 niet? “Dat is nog niet duidelijk”, zegt Walk. “Mijn hypothese is dat maar een deel van de mensen goed kan reageren op de BCG-vaccinatie. Maar misschien maakt het uit of ze tussendoor een andere infectie, zoals de griep, hebben gehad. Of ze hebben een genetische component waardoor BCG minder goed functioneert. We moeten dus op zoek naar een ander middel dan BCG. Veel kinderen in Afrika krijgen al die BCG-vaccinatie tegen tuberculose, dus als dat echt malaria zou eradiceren was dat al lang gebeurd. Maar de waarde van deze fase van het onderzoek is dat die een eerste aanwijzing geeft dat het aangeboren afweersysteem bescherming kan bieden tegen malaria. Nu is het zaak de juiste manier te vinden om dat systeem te triggeren.”
Bloed versus lever
Tot slot heeft Walk gekeken naar de vraag of het uitmaakt waar de afweerrespons zit: in het bloed of in de lever. Ze legt uit: “De afweercellen in het bloed zijn niet per se effectief tegen de malaria in de lever. We hebben onderzocht in hoeverre de afweer in het bloed verschilt van de afweer in de lever. Hiervoor hebben we bloedcellen afgenomen van mensen die een leveroperatie moesten ondergaan wegens een tumor. En nadat ze de operatie hadden ondergaan, hebben we ook materiaal uit de lever verzameld. Op basis van een vergelijking tussen de twee, hebben we kunnen concluderen dat de afweercellen in de lever echt andere functies hebben dan die in het bloed en mogelijk ook beter werken om de malariaparasieten af te weren.”
Een waardevol resultaat, maar het mogelijke vervolg kent wel een obstakel. “Als je wilt weten of een vaccin werkt in de lever, wil je dit ook in de lever zelf kunnen onderzoeken”, zegt Walk. “Maar een biopt nemen van de lever is een veel te hoog risico in relatie tot een vaccinonderzoek bij gezonde vrijwilligers. En onderzoek op basis van mensen met een leverziekte – bij wie dus toch al een biopt wordt afgenomen – kent de beperking dat je niet weet hoe representatief dat is. We hebben voor ons onderzoek wel biopten ver van de tumor genomen, maar dat is geen garantie dat het tumorweefsel geen invloed heeft.”
Theoretische mogelijkheid
Walk zegt te verwachten dat een goed werkend en praktisch inzetbaar vaccin tegen malaria binnen 10 jaar haalbaar moet zijn. “Een strikt persoonlijke observatie”, zegt ze. “We zitten nu nog in de fase dat we ons afvragen of het met de technologie en kennis van nu mogelijk is tot een écht effectief vaccin te komen. Het malariavaccin dat nu op de markt is, lijkt hooguit een bescherming van 10 tot 30% te bieden. We denken op basis van de uitkomsten van ons onderzoek dat een betere bescherming mogelijk moet zijn. In theorie ten minste, maar we moeten nog heel veel vragen beantwoorden voordat we dit in de praktijk kunnen brengen. We kunnen twee kanten op. De eerste is een sterkere afweer creëren door een parasiet te gebruiken die een grotere leverinfectiesnelheid veroorzaakt en dus een snellere afweer tegen meerdere stammen. De tweede is met verschillende stammen malaria vaccineren.”
Wil ze zelf een rol blijven spelen in dit onderzoek? “Misschien wel”, zegt ze. “Op dit moment ben ik in mijn opleiding tot internist een beetje afgeleid door coronaonderzoek, maar ik sluit het zeker niet uit.”
Jona Walk promoveerde in januari 2021 cum laude op het proefschrift Diversity of protective immune responses in human malaria. Ze is nu in het Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis in Nijmegen arts in opleiding tot internist.