Registrystudies onderscheiden zich van klinische trials doordat ze niet uitgaan van selecte patiëntengroepen, maar juist bedoeld zijn voor het registreren van de werking van geneesmiddelen bij alle patiënten aan wie deze in de klinische praktijk worden toegediend. De aandacht voor deze real world data groeit, zegt Juul van den Reek, arts-epidemioloog bij de afdeling dermatologie van het Radboudumc.
Dat juist Juul van den Reek gevraagd werd voor een interview over registrystudies, is heel begrijpelijk. “Ik doe inderdaad veel registrystudies”, zegt ze. “In 2005 zette prof. dr. Elke de Jong, hoogleraar inflammatoire huidziekten, de BioCAPTURE-registrystudie op voor psoriasis (zie kader), in de tijd dat daarvoor de eerste biologicals op de markt kwamen. De data die zij daarmee verzamelde, hadden al geleid tot 2 promoties en ik wilde er ook graag onderzoek mee doen. Het mooie van data uit registrystudies vind ik dat het data zijn die dicht bij de patiënt staan. En onderzoek specifiek bij dure geneesmiddelen als biologicals is belangrijk, want we moeten op een verantwoorde manier met die geneesmiddelen omgaan en evalueren hoe deze werken in de praktijk.”
Patiënten in de klinische praktijk zijn anders dan de patiënten in vroege klinische trials. “De ‘real life’-patiënten zijn soms ouder”, zegt ze. “Vaak hebben ze ook comorbiditeit, terwijl in trials de patiënten die hiermee kampen juist worden uitgesloten van inclusie. Je krijgt in de klinische praktijk te maken met dilemma’s waarvoor je geen antwoorden vindt in de trialdata. Bijvoorbeeld of je een patiënt die eerder borstkanker heeft gehad wel of niet met biologicals mag behandelen. Dezelfde vraag geldt bij zwangere vrouwen.” Een ander groot voordeel van een registry is dat patiënten gedurende veel langere tijd worden gevolgd. In BioCAPTURE bijvoorbeeld hebben we data van patiënten die al 20 jaar een biological gebruiken. Dit betekent dat je langetermijndata tot je beschikking krijgt op basis waarvan je inzicht krijgt in late effecten van een geneesmiddel.”
Toegenomen aandacht
Aandacht voor real world data was nog beslist geen gemeengoed toen De Jong BioCAPTURE startte. “Dat is nu wel anders”, zegt Van den Reek. “De Nederlandse ziekenhuizen zijn nu juist heel erg actief met registrystudies. Er is steeds meer aandacht voor en er ontstaan registry’s voor de meest uiteenlopende ziekten. Nu ligt er ook een subsidieaanvraag vanuit ZonMw voor het kwalitatief verbeteren van y’s en het ‘fair’ maken van de data. In registrystudies die in het verleden zijn opgezet, zoals BioCAPTURE, is met ‘fairification’ nog geen rekening gehouden, wat betekent dat de data niet zomaar kunnen worden gedeeld. Het fair maken van data vergt specifieke expertise, data moeten mogelijk omgecodeerd worden. Bovendien moet de patiënt toestemming geven voor secundair gebruik. Data zijn vrijwel nooit anoniem, wat betekent dat aan wet- en regelgeving moet worden voldaan.”
Er is op meer onderdelen aandacht voor verbetering. “Ook op het punt van kwaliteitscontroles”, zegt Van den Reek, “bijvoorbeeld door het instellen van een onafhankelijke board die toezicht houdt op hoe in registrystudies wordt gewerkt. Verder wordt gekeken naar de vraag of met AI meer uit een registry kan worden gehaald. Nu wordt nog veel overgetypt. Het zou natuurlijk efficiënter zijn als ziekenhuis/apotheek-data direct uit het EPD gehaald kunnen worden om voor onderzoek gebruikt te worden. Voor multicenter registry’s is dit lastig, omdat ziekenhuizen met verschillende systemen werken. Het vergt dus specialistische kennis. Ook juridische kennis trouwens. De gemiddelde arts of onderzoeker heeft hier niet de expertise voor.”
Internationaal
Net als in Nederland is ook internationaal de aandacht voor registrystudies hard gegroeid. “Dit betekent dat er nu ook meer aandacht moet komen voor de mogelijkheden om op internationaal niveau data uit registry’s met elkaar te delen”, zegt Van den Reek. “In Nederland zijn we heel effectief in het registreren van de real world data over een nieuw geneesmiddel, maar waar het ons als klein land aan ontbreekt zijn de grote getallen.” Internationale samenwerking is dus belangrijk. Maar het brengt forse juridische uitdagingen met zich mee. “Afgezien daarvan is sprake van academische concurrentie”, zegt ze, “als eerste kunnen publiceren speelt een rol bij het in aanmerking kunnen komen voor subsidie voor nieuw onderzoek. Dat gaat fairification van data niet veranderen natuurlijk, maar dat gaat er wel voor zorgen dat internationale samenwerking veel minder arbeidsintensief wordt.”
Voorwaarden
Een registrystudie opzetten begint met goede afspraken tussen de participerende ziekenhuizen. “Je moet mensen vinden die ervoor gemotiveerd zijn en de meerwaarde ervan zien”, zegt Van den Reek. “En omdat vanuit de overheid niet standaard financiering geregeld is voor deze studies, moet je een goede financieringsstructuur opzetten om een registry duurzaam te onderhouden, wat best complex kan zijn om te realiseren. Maar financiering is essentieel, want er komt nogal wat menskracht bij kijken: datamanagers, researchcoördinatoren en de begeleiding van promovendi die met de data aan de slag gaan. Het is ook zaak om vooraf goed te bedenken hoe je data het meest efficiënt kunt verzamelen en welke data je precies nodig hebt om je onderzoeksvragen te beantwoorden. Bekende valkuilen bij het opzetten van een registrystudie zijn te veel data verzamelen of data niet gestructureerd genoeg verzamelen. Die fouten hebben we in het begin bij BioCAPTURE ook gemaakt. We werkten in het begin met losse bestanden met nogal veel vrije tekst. Op zich is het begrijpelijk dat je breed begint, want je weet aan de start niet altijd direct welke data je op de langere termijn nodig hebt. Dus wil je het zo inrichten dat je verschillende soorten onderzoeksvragen kunt beantwoorden wat vooral in het begin leidt tot te breed verzamelen. Gelukkig kunnen onderzoekers die nu een registry willen opzetten daarvoor leren van de ervaringen uit eerder opgezette registries.”
Belangrijk is ook om direct aan de voorkant de patiënten te betrekken. “Het is zaak om een beeld te krijgen van de onderzoeksvragen die voor hen relevant zijn”, zegt Van den Reek. “Ook is het goed om te weten welke belasting zij realistisch vinden, bijvoorbeeld het aantal vragenlijsten wat je hen voorlegt. Daar is gelukkig veel meer aandacht voor gekomen, als ook voor de terugkoppeling van de data naar de patiënten. Subsidieverstrekkers vragen ook naar de rol die de onderzoekers aan de patiënten geven en patiëntenverenigingen leiden steeds vaker mensen op voor onderzoek. Dat is heel waardevol.”
Financiering
Financiering voor een registry kan uit verschillende bronnen komen. De farmaceutische industrie is een voorbeeld. “Die is vanzelfsprekend geïnteresseerd in de vraag naar de effectiviteit van een geneesmiddel in de klinische praktijk”, zegt Van den Reek. “Wel moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van belangenverstrengeling. Dit is te voorkomen met de heldere afspraak dat het bedrijf wel toegang krijgt tot de resultaten maar geen invloed heeft op wat de onderzoekers op basis van die data publiceren.” De ervaringen met de farmaceutische industrie zijn goed, stelt ze. “De bedrijven komen ook vaak met vragen waar we als onderzoekers niet direct aan denken maar die wel erg interessant zijn.” Hoewel de farmaceutische industrie zeker interesse heeft in dosisreductiestudies, zal ze die niet snel financieren. “Maar daarvoor hebben we in het verleden van ZonMw subsidies ontvangen”, zegt ze. “In dit geval ziet immers het ministerie van VWS het maatschappelijk belang van een dergelijke studie, met het oog op vermindering van de zorgkosten.”
Financiering blijft wel een aandachtspunt, juist ook vanwege de lange termijn van het onderzoek. “Een registry onderhouden kost veel geld omdat het veel mankracht vereist”, zegt Van den Reek. “Het is dan ook een goede ontwikkeling dat bijvoorbeeld de werkgroep ‘Regie op registers’ van Zorginstituut Nederland zich buigt over de vraag of registrystudies een vaste plaats kunnen krijgen in de financiering.”
Rol patiënten
De patiëntinclusie verloopt over het algemeen redelijk voorspoedig. “Het grootste deel van de patiënten zegt ja”, vertelt Van den Reek. “Patiënten hoeven er zelf ook niets voor te doen. We willen immers vooral in de praktijk observeren wat er gebeurt met de geneesmiddelen die aan hen worden toegediend. Natuurlijk willen we wel ook vragenlijsten uitzetten over kwaliteit van leven en behandeltevredenheid, maar daaraan willen dan weer niet alle patiënten meedoen. Een bepaald aantal is echter wel vereist om op dit gebied tot representatieve data te komen. Daarvoor bouwen we in onze analyses extra controles in, maar we zouden graag een grotere bereidheid tot deelname zien. Digitalisering heeft het invullen van vragenlijsten voor veel mensen al gemakkelijker gemaakt. De vragenlijsten aanbieden in apps zou het nog makkelijker kunnen maken. Maar de ontwikkeling van een app vergt ook weer een investering en brengt uitdagingen op het gebied van dataveiligheid met zich mee.”
Tot nu toe is de invloed van registrystudies op behandelrichtlijnen beperkt. “Dat verandert wel langzaam, maar gerandomiseerde klinische trials hebben toch nog steeds de grootste bewijslast en dus de grootste rol in richtlijnen”, zegt Van den Reek. “Maar als er geen trialdata voorhanden zijn, wordt wel gekeken naar de aanwezigheid van observationele studies zoals registry’s. Er is meer oog gekomen voor het feit dat registrydata andere vragen beantwoorden dan trials, dat ziet ook bijvoorbeeld de European Medicines Agency, de EMA. Het is dus goed als in een richtlijnencommissie iemand zit die verstand heeft van observationele data. Dat is gelukkig in toenemende mate het geval.”
BioCAPTURE
BioCAPTURE is een netwerk van dermatologieafdelingen van 23 Nederlandse ziekenhuizen. De dermatologieafdeling van het Radboudumc coördineert dit onderzoek. Op een gestructureerde manier worden in dit netwerk gegevens van psoriasispatiënten, die met biologicals of small-molecule inhibitors (smi) behandeld worden, in de dagelijkse praktijk verzameld. Zie: https://biocapture.nl
Dr. Juul van den Reek
Dr. Juul van den Reek coördineert in haar werk als arts-epidemioloog bij de afdeling dermatologie van het Radboudumc het BioCAPTURE-register, een nationaal psoriasisregister voor biologicals. Ze coördineert ook het BeNeBio-consortium, een Nederlands-Belgische studie naar dosisverlaging van biologicals voor psoriasis.