De ziekte van Stargardt is een erfelijke netvliesaandoening die kan leiden tot blindheid. Onderzoek doen is om verschillende redenen lastig. Het proefschrift van Patty Dhooge ‘Treating Stargardt Disease’ biedt daarom richtlijnen voor toekomstige behandelstudies.
Tot dusver is er geen behandeling van de ziekte van Stargardt (STGD1) beschikbaar, maar er is hoop. Momenteel worden er 23 middelen ontwikkeld waarvan er al 13 worden getest in 24 behandelstudies. Strategieën variëren van genetische therapieën en celtherapieën tot medicijnen die ingrijpen in het pathofysiologische proces. Er zijn echter verschillende uitdagingen waarmee behandelstudies voor STGD1 worden geconfronteerd. Ten eerste zijn er slechts enkele patiënten geschikt om deel te nemen aan een studie omdat STGD1 een zeldzame ziekte is. Ten tweede is er een grote variabiliteit in het fenotype en ziekteverloop die wordt weerspiegeld door de heterogeniteit in de leeftijd waarop mensen met STGD1 de eerste symptomen ontwikkelen. Ten derde ontbreekt het ons aan een klinisch relevant, betrouwbaar en sensitief eindpunt. Om deze uitdagingen het hoofd te bieden, biedt het proefschrift richtlijnen voor behandelstudies met betrekking tot de selectie van het juiste cohort en realistische eindpunten, de juiste timing en verschillende aspecten van de studieopzet.
Allereerst hebben we gekeken naar de incidentie, prevalentie en diagnostische trends voor STGD1. De exacte prevalentie van STGD1 was onbekend en was tot nu toe gebaseerd op een schatting die stamt uit 1988. Wij hebben een puntprevalentie vastgesteld van ongeveer 1:22.000-1:19.000 en een incidentie van 1,67-1,95 per 1.000.000 personen per jaar. Bovendien lijkt er een wereldwijde onderdiagnose van STGD1 te zijn, wat een kritiek probleem zou kunnen worden zodra therapie beschikbaar komt. Dit betreft met name late-onset STGD1 (klachten ontstaan ≥ 45 jaar), vanwege de afwezigheid van symptomen (14% van late-onset STGD1 is een toevalsbevinding) of verkeerde diagnose als leeftijdsgebonden maculadegeneratie (22% van late-onset STGD1). Gelukkig werd late-onset STGD1 de laatste jaren steeds vaker gediagnosticeerd (33% van de diagnosen in 2014-2018 vergeleken met 19% in 2004-2008).
Tevens lieten wij zien dat mensen met STGD1 met een visus < 0,50 maar > 0,05 die recent een visusdaling hebben meegemaakt en sociaal geïsoleerde patiënten een hoger risico lopen op het ontwikkelen van hallucinaties. Over het algemeen komen hallucinaties voor bij 8,4% van de STGD1-patiënten. Bovendien ervaren mensen met STGD1 een significant lager sociaal functioneren en mentale gezondheid (p < 0,001). Dit onderstreept het belang van een effectieve behandeling op korte termijn.
Als mogelijk aangrijpingspunt voor een behandeling hebben we gekeken naar het complementsysteem. Systemische complementlevels waren echter niet verhoogd in STGD1-patiënten (gemiddelde C3d/C3 ratio 3,5±1,4 in patiënten versus 3,6±1,0 in controles). Onze hypothese luidt dat complementactivatie geen centrale rol speelt in het ziekteproces van STGD1 en derhalve geen geschikt aangrijpingspunt is voor een mogelijke therapie.
Als laatste hebben we ons gericht op het vinden van betrouwbare eindpunten voor behandelstudies voor STGD1. Fundus autofluorescentie is momenteel het meest gebruikte eindpunt in behandelstudies. Helaas weerspiegelden de veranderingen in het autofluorescentiesignaal niet adequaat de lokale verandering in gevoeligheid van het netvlies gemeten met microperimetrie. De gevoeligheid van het netvlies nam het meest af in locaties waarin we geen verandering in het autofluorescentiesignaal zagen. Het zal daarom nodig zijn om een multimodaal eindpunt te gebruiken in een behandelstudie.
Sinds kort is het mogelijk om het autofluorescentiesignaal te kwantificeren op een gestandaardiseerde en objectieve manier door middel van kwantitatieve autofluorescentie (qAF). Het is ook mogelijk om de kegeltjes van het netvlies in kaart te brengen met de Heidelberg Engineering™ high magnification module (HMM). Beide kunnen in de toekomst dienen als eindpunt van een behandelstudie, maar de technieken moet verbeterd worden en er moeten stappen worden overwogen om de door ons aangetoonde variabiliteit tegen te gaan.
Dit proefschrift beschrijft ook de Stargardt Remofuscin Treatment Trial waarin mensen met STGD1 worden behandeld voor hun ziekte, zij het in context van een klinische trial. Uitkomsten van deze studie volgen komend jaar.
Gebaseerd op de laatste ontwikkelingen, hebben wij er vertrouwen in dat we binnenkort zullen leven in een wereld waarbij STGD1-patiënten niet langer hoeven te vrezen voor blindheid.
De Promotie
Nadat ze in haar sociale kring de gevolgen van de ziekte van Stargardt had ervaren, diende Patty Dhooge een open sollicitatie in voor een promotieonderzoek over de ziekte van Stargardt. Ze promoveerde op 19 januari jl. met het proefschrift ‘Treating Stargardt Disease’ aan de Radboud Universiteit. De promotoren waren prof. dr. C.B. Hoyng en prof. dr. B.J. Klevering.
Patty Dhooge is sinds mei 2023 in opleiding tot oogarts aan het Radboudumc te Nijmegen. Ze is als copromotor nog altijd betrokken bij het onderzoek naar de ziekte van Stargardt.