Deel patiënten met niet-uitgezaaide blaaskanker gebaat bij pembrolizumab

Onlangs verschenen in Lancet Oncology de voorlopige uitkomsten van de internationale eenarmige fase II-studie KEYNOTE-057: pembrolizumab-monotherapie bij hoog-risico niet-spierinvasieve blaaskanker die niet (langer) reageert op BCG.¹ Deze nieuwe immuuntherapie zou jaarlijks ongeveer 50 patiënten in Nederland een blaasverwijdering kunnen besparen. Medeauteur uroloog-onderzoeker dr. Joost Boormans, afdelingshoofd Urologie van het Erasmus MC, geeft commentaar.

Bij driekwart van de patiënten die worden gediagnosticeerd met urotheelcarcinoom van de blaas is de tumorgroei beperkt tot het urotheel. Bij hoog risico op progressie is de standaardbehandeling resectie van de tumor via de urethra, gevolgd door spoelingen van de blaas met het Bacillus Calmette-Guérin-vaccin (BCG). Blaasspoelingen met BCG worden al sinds de jaren 70 toegepast om bij hoog-risico niet-spierinvasieve blaaskanker een immunologische afweer tegen de kankercellen op te wekken en zijn sinds begin 2000 ook opgenomen in de richtlijnen.²

Blaaskankers herbergen relatief veel mutaties (zij het iets minder dan bij bijvoorbeeld longkanker en melanoom, tumortypen met bewezen gevoeligheid voor immuuntherapie). Ondanks een hoge initieel responspercentage op BCG (bijna 75% complete respons) keert de tumor bij de helft van de patiënten binnen vijf jaar weer terug. Ongeveer een vijfde van de tumoren die niet langer op BCG reageren, groeit binnen vijf jaar door in het spierweefsel en de helft daarvan ontwikkelt zich tot een ongeneeslijke uitgezaaide ziekte. De aanbevolen behandeling voor de niet-spierinvasieve, BCG-resistente vorm van blaaskanker is radicale cystectomie met pelvische lymfeklierdissectie, een zware operatie die is geassocieerd met veel morbiditeit, een mortaliteit van 2-3% en een ingrijpende impact op de kwaliteit van leven, zoals erectieproblemen bij mannen en het leven met een urinestoma of neoblaas. Daarom zien patiënten er ondanks de hoge kans op curatie vaak van af en sommige patiënten komen sowieso niet voor een cystectomie in aanmerking vanwege hun leeftijd, kwetsbaarheid of onderliggende hart-, long-, lever- of nierproblematiek.

KEYNOTE-057 trial

Het monoklonale antilichaam pembrolizumab (Keytruda®) bindt aan de op geactiveerde T-cellen tot expressie komende immuuncheckpointremmer PD-1 en is sinds 2019 goedgekeurd als tweedelijnstherapie voor gevorderd urotheelcarcinoom (en eerstelijnsbehandeling indien patiënten geen cisplatina verdragen bij PD-L1-positieve tumoren). Activatie van PD-1 door de ligand PD-L1 is mogelijk een oorzaak van BCG-resistentie; tumoren die terugkeerden onder BCG-behandeling lieten een verhoogde expressie zien van PD-L1.³ De KEYNOTE-057-studie is opgezet vanuit de gedachte dat pembrolizumab complete responsen zou kunnen induceren bij niet-spierinvasie ziekte met hoog risico op progressie. Aan deze door de pembrolizumab-fabrikant Merck&Co gesponsorde fase II-studie nemen naast centra uit de VS en Canada ook centra uit Australië, Korea, Japan, Frankrijk en Nederland deel. “Nederland was geselecteerd op basis van onze goede infrastructuur voor het doen van wetenschappelijk onderzoek”, vertelt Joost Boormans. “En ook speelde mee dat we in het Erasmus MC al ervaring hadden met pembrolizumab in studies bij lokaal gevorderde of uitgezaaide blaaskanker. In de in 2017 gestarte RESPONDER-studie van de Stichting Dutch Uro-Oncology Studygroup (DUOS) proberen we nieuwe biomarkers te identificeren die kunnen voorspellen welke patiënten baat hebben bij pembrolizumab. Ook namen we samen met het Radboudumc en MC Alkmaar deel aan de internationale KEYNOTE-045 fase III-studie, waarin bij patiënten met uitgezaaide blaaskanker en progressie na platinabevattende chemotherapie pembrolizumab was vergeleken met standaard chemotherapie – patiënten in de pembrolizumab-groep leefden gemiddeld ongeveer drie maanden langer.”⁴

In KEYNOTE-057 is de doelgroep verschoven naar patiënten met niet-spierinvasieve ziekte met hoog risico op het ontwikkelen tot agressieve tumoren. “In deze studie is het patiëntencohort dat voldeed aan de inclusiecriteria gesplitst in 130 patiënten met carcinoma in situ (CIS, cohort A) en 130 patiënten zonder CIS (cohort B). De inclusie van die laatste groep verliep veel langzamer en is pas recent afgesloten. Overigens waren de in het Lancet Oncology-artikel gepubliceerde data beperkt tot 101 patiënten van cohort A.”

Subgroep heeft baat

Vorig jaar januari keurde de Amerikaanse Foods & Drug Administration (FDA) pembrolizumab goed voor de behandeling van patiënten met de CIS-vorm van niet-spierinvasieve blaaskanker die niet reageren op BCG, op basis van de complete respons na drie maanden in 41% van de patiënten. De complete respons was op basis van cystocopie en cytologie, en niet op basis van histologie. “Waarom de FDA zo voortvarend is geweest, weet ik niet precies. Na een jaar was de complete respons nog maar 18% en na anderhalf jaar 13%¹ – terecht is dan ook de vraag gesteld of 3 maanden wel een reëel eindpunt is.⁵ De European Medicine Agency (EMA) is in ieder geval veel terughoudender dan de FDA en wacht liever op de finale analyse van de studie. Het lastige met CIS is dat je patiënten langdurig moet volgen, omdat de kans aanwezig is dat het pas na langere tijd terugkeert, ook als er initieel een respons was. Daarnaast is detectie van CIS met reguliere cystectomie niet altijd gemakkelijk en heeft urinecytologie een lage sensitiviteit. Overigens lijkt het er op dat na anderhalf jaar een plateaufase is bereikt, wat inhoudt dat uiteindelijk een kleine subgroep gevrijwaard zal blijven van blaasverwijdering.”

Patiënten moeten iedere drie weken een infuus krijgen, dus deze behandeling is wel een aanzienlijk belasting en investering. Volgens Boormans wordt de behandeling over het algemeen redelijk goed verdragen, met bijwerkingen als maag-darmklachten met diarree, huidklachten en jeuk, vermoeidheid en soms kortademigheid. In 8% van de gevallen worden ernstige bijwerkingen genoteerd. “Soms kunnen auto-immuunreacties optreden, bijvoorbeeld tegen de schildklier, pijnappelklier of de bijnieren, waarna men de behandeling moet staken en overgaat op prednison en eventueel hormoonsuppletie. Het grote probleem is dat we nog steeds niet beschikken over adequate biomarkers om de responsieve patiëntengroep voor start van de therapie te selecteren.”

Volgens de richtlijnen is resectie van de blaas bij patiënten met blaaskanker waarbij de tumor niet (meer) reageert op BCG nog de enige optie, maar Boormans heeft inmiddels goede ervaring met het voorspoelen van de blaas met tot 42^oC verwarmde mitomycine C, een behandeling die helaas nog niet wordt vergoed. “Een andere strategie is het spoelen van de blaas met gemcitabine en docetaxel. Dergelijke blaasspoelingen worden goed verdragen, dus het lijkt mij logisch ze te combineren met pembrolizumab. De stichting DUOS is momenteel echter al betrokken bij de KEYNOTE-676 fase III-studie, waarin patiënten met een hooggradig niet-spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas na een eenmalige inductiebehandeling met BCG-spoelingen – dus bij wie de BCG nog actief is – wekelijks BCG krijgen, al of niet gecombineerd met driewekelijks pembrolizumab. Wereldwijd zullen hiervoor zo’n 1000 patiënten worden gerekruteerd. Overigens weet ik dat Merck&Co bezig is een vorm van pembrolizumab te ontwikkelen die eveneens direct in de blaas zou kunnen worden toegediend.”

Moleculair onderzoek

Immuuncheckpointremming bij blaaskanker biedt volgens Boormans velerlei mogelijkheden voor verder onderzoek, ook moleculair. “Binnenkort promoveert drs. Maud Rijnders op de predictieve markers en cellulaire aspecten van checkpointremming bij uitgezaaid urotheelcarcinoom⁶ en promovendus drs. Christiaan de Jong zoekt naar factoren die het falen van hooggradig niet-spierinvasieve ziekte op BCG bepalen.⁷ Inmiddels is er al veel onderzoek gaande naar immunotherapie bij blaaskanker, maar eerlijkheid gebiedt me te zeggen dat de resultaten vergeleken met melanoom en longkanker tot nu toe wat tegenvallen. Patiënten met gemetastaseerde blaaskanker leven meestal nog hooguit anderhalf jaar en een bescheiden subgroep hebben we nu met immuuntherapie langdurig in leven kunnen houden. Het zal er dus op neerkomen dat we moeten streven naar betere biomarkers, die een scherpe selectie mogelijk maken. Er is nog een lange weg te gaan.”

Referenties

1. Balar AV, Kamat AM, Kulkarni GS, et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2021;22:919-30.
2. Guallar-Garrido S, Julián E. Baccillus Calmette-Guérin (BCG) therapy for bladder cancer: an update. Immunotargets Ther 2020;9:1-11.
3. Fukumoto K, Kikuchi E, Mikami S, et al. Clinical role of programmed cell death-1 expression in patients with non-muscle invasive bladder cancer recurring after initial Bacillus Calmette-Gurérin therapie. Ann Surg Oncol 2018;25:2484-91.
4. Bellmunt J, Wit R de, Vaughn DJ, et al, Pembrolizumab as second-line therapie for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376:1015-26.
5. Rentsch CA, Hayoz S, Cathomas E, Pembrolizumab monotherapy for high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer. Lancet Oncol 2021 doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00390-9.
6. Rijnders M, Balcioglu HE, Robbrecht DGJ, et al. Anti-PD1 efficacy in metastatic urothelial cancer patients associates with intra-tumoral juxtaposition of T helper-type 1 and CD8+ T-cells. Clin Cancer Res 2021.
7. Jong C de, Laajala TD, Hoedemaker RF, Mensink JTM. Transcriptome sequencing of BCG-treated T1HG bladder cancer patients identifies an EMT-basal subgroup with immune suppressive characteristics at high risk of BCG failure. Eur Urol 2021;79:S612-13.