Het organiserend comité, bestaand uit Yolande Pijnenburg en Wiesje van der Flier stelde voor deze volledig fysieke editie van Dementie Update weer een interessant programma samen. Zoals altijd met actuele thema’s op het gebied van patiëntenzorg en wetenschappelijk onderzoek. Aan bod kwamen onder meer: klinische diagnostiek, knelpunten in de dementiezorg, digitale meetmethoden, klinische genetica, maar ook fundamenteel onderzoek mét een vertaalslag naar de klinische praktijk.
Prof. dr. Rudolf Ponds (afdelingshoofd van de afdeling Medische Psychologie van het Amsterdam UMC) behandelde verschillende stoorfactoren die de betrouwbaarheid en validiteit van het neuropsychologisch onderzoek ondermijnen. Bij het afnemen van neuropsychologische testen wordt bijvoorbeeld verondersteld dat een patiënt goed kan horen en zien, de instructies begrijpt en gemotiveerd is om de test zo goed mogelijk uit te voeren. In de dagelijkse praktijk zijn er echter stoorfactoren: zo is zowel de omgeving als de patiënt niet stabiel en is er vaker dan men zou verwachten sprake van onderpresteren. Ponds bepleit dan ook het gebruik van performance validity tests (PVT’s) om dit fenomeen op te sporen. Ook besprak hij mogelijke oorzaken van onderpresteren (malingeren, ingebeelde stoornis, somatoforme/cogniforme stoornis), waarbij de mate van bewustheid zich op een glijdende schaal bevindt en er tevens diverse interne (ziekterol, aandacht, stress) of externe (geld, straf) motieven kunnen zijn. Hoewel het fenomeen vaker voorkomt bij jongere patiënten, zouden PVT’s volgens Ponds ook bij de oudere populatie moeten worden meegenomen om het neuropsychologisch onderzoek goed te kunnen interpreteren. Ook werd echter gewaarschuwd voor over-interpretatie van de PVT wanneer er sprake is van reële ernstige cognitieve achteruitgang. Het blijft dus van belang om dit soort testen in de juiste context toe te passen.
Psychiatrisch onderzoek
Vervolgens gaf dr. Mardien Oudega aan de hand van een casus uitleg over het uitvoeren van het psychiatrisch onderzoek op het grensvlak van psychiatrie en neurologie. Oudega is psychiater op de polikliniek ouderen en neuropsychiatrie van GGZinGeest en onderzoeker bij het Amsterdam UMC. Aan bod kwamen: algemene indruk (verzorging, oogcontact, ziektebesef), taal en spraak, bewustzijn en aandacht, geheugen, waarnemen (hallucinaties), denken (coherent, vertraagd, wanen), stemming en affect, en handelen (ontremming, initiatiefverlies). Tevens bracht ze nogmaals de criteria voor een depressie onder de aandacht: minimaal 2 weken voldoen aan een of beide kernsymptomen: verlaagde stemming en verlies interesse/plezier; aangevuld met enkele bijkomende symptomen: slaapstoornissen, verstoorde eetlust, vermoeidheid/energieverlies, concentratiestoornissen, doodsgedachten/suïcidaliteit, agitatie, schuldgevoelens/waardeloosheid. De casus illustreert de soms ingewikkelde differentiaal diagnose tussen depressie en dementie en gaf handvaten voor het maken van het onderscheid.
Beschermende factoren
Dr. Colin Groot als post-doc verbonden aan de Lund University en Alzheimercentrum Amsterdam, besprak de verschillende factoren die beschermen tegen hersenschade en klinische achteruitgang bij de ziekte van Alzheimer. Deze bescherming kan komen uit onveranderbare factoren zoals genetische aanleg, biologisch geslacht en hersenvolume, maar ook beïnvloedbare zaken als opleidingsniveau, fysieke en cognitieve en sociale activiteit kunnen bijdragen aan een grotere cognitieve reserve. Daarnaast zijn leefstijl en een gezonde omgeving factoren die het risico op klinische symptomen kunnen vergroten of verkleinen. Terwijl de invloed van genen tijdens de gehele levensloop een rol speelt, is de invloed van fysieke activiteit en een gezond gewicht het grootst in de periode 20-60 jaar en is het beschermende effect van niet roken en een goede hart- en vaatgezondheid het grootst op latere leeftijd. Het effect van de beschermende factoren varieert echter tussen mensen met verschillende klinische symptomen en onderliggende pathologie. Gepersonaliseerde interventies zijn dan ook belangrijk. Daarbij blijken multidomeininterventies effectiever dan single domain interventies. Dat is precies wat wordt onderzocht in de FINGER-NL-studie. Groot: “Er zijn geen simpele oplossingen voor een complex probleem. Er is dan ook meer onderzoek nodig om de beste bescherming te kunnen bieden tegen de ziekte van Alzheimer.”
Knelpunten in dementiezorg
Wendela Erbrink werkt als zelfstandig adviseur op het gebied van samenwerken bij dementie en bouwde in die rol het dementienetwerk in Flevoland uit tot een samenwerkingsverband van zorg- en welzijnsorganisaties, gemeenten en andere partijen. Ze heeft een achtergrond als casemanager dementie en is mantelzorger voor haar moeder, die lijdt aan de ziekte van Alzheimer. Erbrink benoemde de opmerkelijke bezuinigingsplannen voor de wijkverpleging, terwijl de nieuwe norm voor de (ouderen)zorg wordt: zelfstandig als het kan, thuis als het kan. Er is dan ook behoefte aan passende woonvormen. Daarbij wordt nog te veel vanuit de ziekte en veiligheid gedacht en ontbreekt een persoonsgerichte benadering, aldus Erbrink. Ook ziet zij een uitdaging in het vermaatschappelijken en normaliseren van dementie: “Met de toenemende vergrijzing zullen we steeds meer mensen met dementie in het straatbeeld zien.” Gelukkig ziet ze tekenen dat er steeds meer aandacht is voor persoonsgerichte zorg, open deuren en een dementie-inclusieve samenleving.
Neuropsychologie in het digitale tijdperk
Patiënten komen steeds eerder naar de geheugenpolikliniek en vroege detectie van cognitieve achteruitgang biedt mogelijkheden voor preventie. De eerste, subtiele veranderingen in cognitie kunnen echter nog niet goed worden gedetecteerd. Dr. Sietske Sikkes is universitair hoofddocent bij de afdeling Klinische, Neuro- en Ontwikkelingspsychologie van de VU en bij Alzheimercentrum Amsterdam en besprak hoe nieuwe digitale technieken daarbij kunnen helpen. Bij beginnende dementie zijn vooral de complexe dagelijkse activiteiten (IADL) aangedaan. De Amsterdam IADL-vragenlijst, die digitaal kan worden afgenomen, heeft als doel deze problemen in een vroeg stadium te detecteren en kan daarnaast gebruikt worden om het ziektebeloop in kaart te brengen en het effect van behandelingen te beoordelen. Ook besprak Sikkes enkele nieuwe ontwikkelingen op het gebied van digitaal meten. Zo is het DEFEAT-AD-onderzoek gericht op het detecteren van taalveranderingen in de vroegste stadia van AD, waarin cognitieve klachten nog te subtiel zijn. Daarnaast wordt – als onderdeel van het ABOARD-project – onderzocht of typegedrag gebruikt kan worden als proxy voor cognitie.
Genetische diagnostiek: wanneer en hoe?
Hoewel dementie een belangrijke erfelijke component heeft, is monogene dementie zeldzaam: 1 op de 250 patiënten met Alzheimer en 1 op de 10 bij FTD. Dr. Sven van der Lee is genetisch epidemioloog en onderzoeker bij de afdeling Humane Genetica van het Amsterdam UMC. Hij besprak wanneer het zin heeft om genetisch onderzoek in te zetten en hoe dit in de praktijk plaatsvindt. Gezonde personen/familieleden kunnen worden verwezen naar klinische genetica; wat patiënten betreft komen de volgende groepen in aanmerking:
- Alzheimer < 55 jaar;
- Alzheimer < 70 jaar & eerstegraads familielid met dementie < 70 jaar;
- ‘Lewy body’-dementie < 70 jaar & familielid met DLB/Parkinson < 70 jaar;
- verdenking (gedragsvariant) FTD;
- onverklaarde wittestoflaesies;
- dementie zonder duidelijke diagnose.
Bij onderzoek onder 1.000 patiënten van het Alzheimercentrum Amsterdam bleek 3,5% een mutatie te hebben. In deze groep werd bij de helft de diagnose dementie gesteld, 12% had MCI, 9% subjectieve klachten, 12% een psychiatrische diagnose en 17% iets anders. Daarnaast had 50% een eerstegraads familielid met dementie; was 41% jonger dan 60 jaar, 44% 60-70 jaar en 15% 70-75 jaar. De meest gevonden genen: C9ORF72 (FTD), PSEN1 (AD), NOTCH3 (CADASIL), MAPT (FTD).
Autosomaal dominant erfelijke Alzheimer
Dr. Lisa Vermunt, onderzoeker en arts bij Alzheimercentrum Amsterdam, borduurde hierop voort in haar presentatie over autosomaal dominante ziekte van Alzheimer. Ze liet zien dat zowel de klinische presentatie als de biomarkerkenmerken van autosomaal dominante ziekte niet zoveel verschillen van sporadische Alzheimer. Dat betekent dat de resultaten van medicijnonderzoek bij familiaire Alzheimer waarschijnlijk relevant zijn voor alle alzheimerpatiënten. En juist de familiaire Alzheimer is belangrijk voor therapieontwikkeling, aangezien bij gezonde familieleden tijdens de presymptomatische fase preventieve medicatie kan worden ingezet. Betrokken families kunnen dan ook deelnemen aan medicijnonderzoek (DIAN-TU) en observationeel onderzoek (DemenTREE). Ook kunnen ze worden verwezen naar de klinische genetica en voor een specialistisch neurologisch consult (ADAD-familiepoli). Daarnaast noemde Vermunt het netwerk Youngtimers (https://www.youngtimers.org/) voor families met familiaire Alzheimer en het initiatief Breinspoken, waarin verpleegkundig consulent Vivianne Teeuwen zich inzet voor gezinnen waarvan een ouder op jonge leeftijd dementie heeft. Ook zal op 4 februari 2023 een Alzheimer familieconferentie plaatsvinden in Almere, waarin zowel wetenschappers als familieleden aan het woord komen. Aanmelden kan via: evenementen-alzheimercentrum@amsterdamumc.nl
Limbic predominant Age related TDP-43 Encephalopathy (LATE)
Neuroloog Femke Bouwman (Alzheimercentrum Amsterdam) gaf uitleg over het pathologische substraat LATE en de mogelijke klinische kenmerken die daarmee gepaard gaan. Voor een uitgebreide beschrijving wordt verwezen naar een consensus report van Nelson et al. (Brain. 2019). LATE is een TDP-43-proteïnopathie bij ouderen (> 80 jaar) die kan voorkomen met of zonder hippocampale sclerose, en is geassocieerd met een amnestisch dementiesyndroom dat lijkt op Alzheimer. LATE wordt gezien bij > 20% van de personen > 80 jaar bij pathologisch onderzoek. Nelson et al. stellen een gesimplificeerd stadiëringsschema voor met betrekking tot de classificatie van LATE op basis van de anatomische gebieden die zijn aangedaan door TDP43-proteïnopathie:
- stadium 1: alleen amygdala;
- stadium 2: + hippocampus;
- stadium 3: + middelste frontale gyrus;
Daarnaast komt TDP-43-pathologie veel voor als co-pathologie bij andere neurodegeneratieve aandoeningen, zoals Alzheimer. Tot op heden zijn 5 genetische risicofactoren gevonden voor LATE (GRN, TMEM106B, ABCC9, KCNMB2 en APOE) die wijzen op een gedeeltelijke overlap met zowel frontotemporale degeneratie als de ziekte van Alzheimer. LATE kan worden onderscheiden van FTD met TDP-43-pathologie op basis van epidemiologie (ouderen) en neuroanatomische distributie van TDP-43-proteïnopathie. Klinische criteria ontbreken helaas nog, evenals LATE-specifieke biomarkers. Bouwman: “Een biomarker is hard nodig voor onderzoek naar de klinische en pathologische progressie van LATE evenals naar toekomstige behandelingen.”
Primair progressieve spraakapraxie
Progressieve spraakapraxie is een zeldzame neurologische aandoening van de motorische planning van de spraak. Patiënten krijgen geleidelijk aan moeite met het bewust uitspreken van klanken, woorden en zinnen. Progressieve spraakapraxie kan optreden bij mensen met primair progressieve afasie (niet-vloeiende variant), CBS en PSP. Het kan echter ook een eerste verschijnsel zijn van een progressieve aandoening binnen het FTLD-spectrum: primair progressieve spraakapraxie (PPSA). Drs. Antoinette Keulen is klinisch logopedist en spraak-/taalpatholoog in het Amsterdam UMC, en besprak tijdens Dementie Update de kenmerken van PPSA. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een fonetisch, prosodisch en gemengde type. Twee derde van de mensen is bij aanvang van de symptomen > 65 jaar. De onderliggende etiologie is vaak een tauopathie en 25% van de patiënten heeft een positieve familieanamnese voor een neurodegeneratieve aandoening. De diagnose is moeilijk te stellen, zeker in het beginstadium wanneer de spraakproblemen subtiel zijn en zonder duidelijke ondersteunende beeldvorming. “Met de tijd zal er meer zekerheid ontstaan over de diagnose,” aldus Keulen.
Translationeel onderzoek in de dementiewetenschap
Het onderzoek van prof. dr. Ronald van Kesteren (Center for Neurogenomics and Cognitive Researcch, VU) laat zien dat bij de ziekte van Alzheimer de balans tussen stimulatie en remming in de hersenen ontregeld raakt. Zijn onderzoek is gericht op de fysiologische en moleculaire veranderingen in remmende zenuwcellen in een muismodel voor de ziekte van Alzheimer en op methoden waarmee deze inzichten kunnen worden vertaald naar de mens. Hij gebruikt transgene muizen waarin APP met een KM670/671NL-mutatie en PSEN1 met een exon 9-deletie tot expressie worden gebracht. Deze dieren ontwikkelen amyloïdeplaques vanaf ± 6 maanden, zonder taupathologie of neurodegeneratie. Van Kesteren: “Ze hebben dus geen Alzheimer, maar zijn een model voor een vroege fase van de ziekte.” Het spatiële geheugen is vroeg aangedaan en hippocampale parvalbumine (PV-)interneuronen zijn hyperexciteerbaar bij deze muizen, terwijl de hippocampale pyramidale cellen zich normaal gedragen. Remming van hippocampale PV-neuronen herstelt het spatiële geheugen en de exciteerbaarheid van deze cellen, en daarmee dus de netwerkbalans. Dit biedt aanknopingspunten voor toekomstige therapie: een volgende stap is het vertalen van deze bevindingen naar een mogelijk herstel van de netwerkbalans bij mensen met een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer.
Moleculaire subtypes van Alzheimer
Een van de obstakels bij het vinden van een behandeling voor de ziekte van Alzheimer is dat patiënten verschillen in de onderliggende pathofysiologische processen. Er bestaan meerdere biologische varianten van de ziekte, die waarschijnlijk een eigen specifieke therapie nodig zullen hebben. Ellen Vromen vroeg zich af of deze heterogeniteit kan worden verklaard met behulp van hersenvocht proteomics en of er op deze manier biologische subtypes kunnen worden onderscheiden. Ze analyseerde 556 eiwitten in hersenvocht van 228 AD-patiënten en identificeerde via de statistische techniek ‘non-negative matrix factorisation’ 3 robuuste subtypes. Subtype 1 vertoonde verhoogde concentraties van eiwitten betrokken bij neuronale plasticiteit, subtype 2 had verhoogde concentraties van eiwitten betrokken bij het (aangeboren) immuunsysteem en subtype 3 werd gekarakteriseerd door disfunctie van de bloed-hersenbarrière. Deze subtypes verschilden niet wat betreft cognitie, APOE-status, geslacht en leeftijd, maar wel in p-tau- en t-tau-concentraties. “Deze bevindingen bieden kunnen aanknopingspunten bieden voor therapie op maat”, aldus Vromen.
Von Economo neuronen – sleutel om FTD beter te begrijpen?
De dag werd afgesloten met spannende nieuwe bevindingen uit het fundamentele onderzoek naar frontotemporale dementie. Onlangs is aangetoond dat een bijzondere neuronale populatie, de Von Economo neuronen (VEN’s), als eerste en selectief is aangedaan bij FTD en dat verlies van deze en omliggende neuronen correleert met gedragsveranderingen bij FTD. In haar presentatie stelde dr. Anke Dijkstra, assistant professor bij de UvA, dat het beter begrijpen van (de functie) van VEN’s de sleutel is tot een beter begrip van FTD. Vervolgonderzoek zou volgens Dijkstra dan ook gericht moeten zijn op RNA-sequencing van VEN’s en omliggende neuronen, celmodellen om de functie van VEN’s na te bootsen en op het RNA-metabolisme.