Als je op basis van DNA de dosering van bepaalde geneesmiddelen aanpast, kan dat de incidentie van bijwerkingen met 30% verlagen. Dat laat de grote internationale PREPARE-studie zien, die begin 2023 werd gepubliceerd in The Lancet. Studiecoördinator prof. dr. H.J. (Henk-Jan) Guchelaar wil een DNA-medicatiepas invoeren met daarop iemands genotypen, zodat doseringen van medicijnen preventief kunnen worden aangepast.
In de jaren 70 van de vorige eeuw ontdekte farmacoloog en internist Bob Smith per toeval hoe cruciaal je genoom kan zijn als het gaat om geneesmiddelen en hun bijwerkingen. Zijn studenten en hijzelf namen de bloeddrukverlager debrisoquine en bestudeerden hoe de farmacokinetiek verliep. Geen probleem voor de studenten, maar bij Bob ging het mis. Zijn bloeddruk kelderde en hij viel flauw. Wat bleek? In de urinemonsters van de studenten zaten zowel debrisoquine als de inactieve metaboliet 4-hydroxydebrisoquine. Bij Bob was de metaboliet nergens te bekennen. Hij zette de moederstof niet om, waardoor de dosis die hij kreeg te hoog was en het middel te sterk werkte.
De verklaring kwam later, toen bekend werd dat je het enzym CYP2D6 nodig hebt voor de metabolisering van debrisoquine en diverse andere geneesmiddelen. Sommige mensen hebben een genvariant voor CYP2D6 die ervoor zorgt dat het enzym niet (goed) werkt. Dit maakt je een zogenoemde ‘poor metabolizer’, net als Bob. Geneesmiddelen werken daardoor langer en sterker, inclusief de bijwerkingen. Een aanpassing van de dosis kan de problemen verhelpen.
Alle kennis ligt klaar
Het idee dat je genetische profiel belangrijk is voor de werking van medicatie, bestond al voordat Bob geboren werd, maar sinds zijn toevallige ontdekking is de farmacogenetica uitgegroeid tot een belangrijke tak van de farmaceutische wetenschap. Daarom vertelt Henk-Jan Guchelaar, hoogleraar klinische farmacie aan de Universiteit Leiden, Bobs verhaal graag. “Genvarianten voor metaboliserende enzymen komen veel vaker voor dan veel zorgverleners denken. Het belang ervan is relatief onbekend, terwijl we de zorg enorm kunnen verbeteren als we de kennis efficiënter toepassen.”
Hoeveel debrisoquine had Bob moeten krijgen om het middel veilig te kunnen gebruiken? Om artsen en apothekers te helpen bij dit soort vragen, richtte Guchelaar in 2005, samen met andere experts en de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), de Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) op. “We hebben tot nu toe 108 gen-geneesmiddelinteracties geïnventariseerd en richtlijnen opgesteld voor als iemand een bepaalde genvariant heeft, bijvoorbeeld aanpassing van de dosering of een alternatief middel.” Al deze informatie kun je terugvinden in de z-index, maar er is een probleem: “We weten niet van tevoren welke genetische varianten iemand heeft. Daar komen we pas achter als het misgaat of als je het test, wat nauwelijks gebeurt.”
Preëmptief testen
Vooraf testen gebeurt slechts bij enkele geneesmiddelen, bijvoorbeeld de cytostatica capecitabine en 5-fluorouracil (5-FU). Guchelaar: “Als een patiënt een tekort heeft aan het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), bestaat de kans op ernstige, eventueel levensbedreigende, beenmergdepressie. In Nederland wordt inmiddels van tevoren een genotypering uitgevoerd om dit probleem voor te zijn, maar in bijvoorbeeld België en Duitsland gebeurt dit nauwelijks.”
Voor 5-FU-DPD en enkele andere specifieke gen-geneesmiddelinteracties is bewezen dat je met genotypering ernstige bijwerkingen kunt verminderen. Maar hoe zit dat met die tientallen andere interacties, die bovendien relevant zijn voor veelgebruikte middelen zoals clopidogrel, metoprolol, amitriptyline en citalopram? Guchelaar wilde met zijn onderzoeksteam aantonen dat preëmptief testen en daarop handelen de incidentie van bijwerkingen verlaagt. “En dat de kans op bijwerkingen dusdanig lager is, dat de patiëntenzorg beter wordt en de kosten verminderen als we een DNA-medicatiepas invoeren. Dat houdt in dat je iemand van tevoren genotypeert en die gegevens in diens elektronische patiëntendossier zet. Of, als een land niet met zo’n systeem werkt, op een pasje dat de patiënt zelf meeneemt naar de zorgverlener, die de QR-code op de pas kan scannen. Zodra iemand vervolgens een geneesmiddel krijgt, verschijnt er een pop-up in het voorschrijfsysteem als de dosis moet worden aangepast.”
30% minder bijwerkingen
Guchelaar en zijn onderzoeksteam gingen, met dank aan een miljoenensubsidie van de Europese Unie, de uitdaging aan. Aan hun PREPARE-studie (Preemptive Pharmacogenomic Testing for Preventing Adverse Drug Reactions study) werkten zo’n 150 mensen mee uit 10 verschillende landen. De deelnemersgroep bestond uit ongeveer 7.000 mensen uit 7 EU-landen, die allemaal een van de 39 relevante geneesmiddelen voorgeschreven kregen. Op hun DNA-pas stond informatie over 12 relevante genen met in totaal 50 varianten. Voor de helft van de deelnemers werden doseringen aangepast volgens de richtlijnen van de DPWG. Op gezette tijden, tot 12 weken na de start van de behandeling, werden de bijwerkingen van de deelnemers geïnventariseerd.
Uit de resultaten volgde allereerst dat bijna alle deelnemers (94%) minimaal 1 zogenoemde ‘actionable’ genvariant hadden. Bij circa driekwart van de mensen ging het zelfs om 2 of meer varianten. Dat maakt de kans dat je hier op een zeker moment in je leven mee te maken krijgt groot, aldus Guchelaar. “Het is effectiever om preëmptief te genotyperen in plaats van te werken met individuele gen-geneesmiddelcombinaties, wat tot nu toe voornamelijk in wetenschappelijk onderzoek werd bestudeerd.”
De data van de PREPARE-studie ondersteunen deze gedachtegang, want de deelnemers bij wie de behandeling was aangepast op basis van hun genotypering, meldden 30% minder vaak klinisch relevante bijwerkingen. De open-label, multicenter, gecontroleerde, clustergerandomiseerde, cross-over implementatiestudie werd begin 2023 gepubliceerd in The Lancet. Guchelaar: “De referenten waren enthousiast. ‘Dit is de studie waar we in de farmacogenetica op zaten te wachten’, zeiden ze. We merkten dat zelf ook toen we de onderzoeksresultaten presenteerden op een symposium. Online keken er opvallend veel mensen mee uit bijvoorbeeld de Verenigde Staten.”
Gemengde reacties
Het DNA-paspoort werd volop besproken in het landelijke nieuws. Reacties op bijvoorbeeld het Instagram-account NOS Stories, waarop nieuwsvideo’s verschijnen gericht op jongeren, waren kritisch. Sommige mensen willen hun DNA niet afstaan en zijn bang dat het op de verkeerde plekken terechtkomt. “Bekendheid is nodig om de DNA-pas te kunnen implementeren”, reageert Guchelaar, “maar het gaat slechts om een paar van in totaal 20.000 genen en dat moeten we goed uitleggen, zowel in de media als in de spreekkamer. De 12 relevante genen zeggen alleen iets over specifieke metaboliserende enzymen. Je kunt er bijvoorbeeld niet mee achterhalen of je een verhoogde kans hebt op bepaalde ziekten of de data op andere manieren kapitaliseren. Je kunt het beter vergelijken met andere gegevens in je medisch dossier, zoals je nier- of leverfunctie.”
De reacties op nieuwsberichten matchen bovendien niet met die van deelnemers aan Guchelaars huidige en eerdere studies. Die zijn over het algemeen blij met hun medicatiepas. “Patiënten vonden die pas geweldig om te krijgen. Ze dragen hem zelf bij zich en dat geeft een gevoel van controle.”
Kosteneffectiviteit
Guchelaar hoopt dat de invoering van de DNA-pas dankzij de PREPARE-studie in een stroomversnelling komt. “We hebben bewust gekozen voor allerlei zorginstellingen in verschillende landen, zoals een transplantatiekliniek in Oostenrijk, een cardiologiekliniek in Spanje en een oncologieziekenhuis in Italië. In Nederland focusten we op huisartsen en stadsapotheken. Zo laten we zien dat het systeem werkt in allerlei settings.”
Kortom, de hoogleraar is er wel klaar voor, nu de zorgverzekeraars nog. “Die moeten de test gaan vergoeden, maar willen dat niet zomaar doen. Het gaat om een preventieve handeling, oftewel een kostenpost zonder zorgvraag.” Komende zomer hoopt Guchelaar met zijn team een kosteneffectiviteitsstudie af te ronden. Die moet zorgverzekeraars over de streep trekken. “De test kost een paar honderd euro en per persoon doe je hem 1 keer. Je kunt bijvoorbeeld standaard een genotypering uitvoeren vlak na de geboorte, tegelijkertijd met de hielprik.”
Met de kosteneffectiviteitsstudie wil Guchelaar laten zien dat je door bijwerkingen te voorkomen ook een vermindering ziet in het aantal huisartsbezoeken en voorgeschreven middelen. “Maar denk ook aan de grote kostenposten, zoals ziekenhuisopnames. 6 à 7 van de 100 opnames hebben te maken met bijwerkingen van geneesmiddelen. Daarvan kunnen we met de DNA-pas een deel voorkomen.”