Dynamiek van klonale hematopoëse geeft inzicht in mutatiepatronen met hoog risico op bloedkanker

Hoewel bij 39% van alle 60-plussers klonale hematopoëse (CH) wordt geconstateerd, ontwikkelen weinigen een hematologische maligniteit. Onlangs verschenen in Cancer Cell de resultaten van een grootschalig genetisch onderzoek naar de relatie tussen mutaties, de groei van de betreffende klonen van gemuteerde bloedcellen en de kans op maligne ontaarding, met speciale focus op cytose en cytopenie.¹ Eerste auteur drs. Isabelle van Zeventer: “Samen met andere studies zullen dit soort gegevens vormgeven aan hoe wij moeten omgaan met CH, en met name met het nieuwe ziektebeeld CCUS.”

Klonale hematopoëse (clonal hematopoiesis, CH) beschrijft de aanwezigheid van een kloon bloedcellen met een leukemie-geassocieerde mutatie, en blijkt ook voor te komen tijdens veroudering in verder gezonde individuen. CH is geassocieerd met een verhoogd risico op bloedkankers en cardiovasculaire aandoeningen. 

“Sinds 2014 is bekend dat je in zo’n klonale proliferatie van bloedcellen vaak oncologische mutaties aantreft, zonder dat sprake is van een hematologische kanker”², vertelt Isabelle van Zeventer, promovendus in het UMCG en aios interne geneeskunde. “Mutaties die worden gezien bij patiënten met een myelodysplastisch syndroom (MDS) zijn dus ook aantoonbaar bij veel verouderende, maar verder gezonde mensen. Die opmerkelijke bevinding is de afgelopen jaren aanleiding geweest tot talloze follow-upstudies naar de implicaties. Zo bleek dat een bepaald mutatieprofiel voorspellend kan zijn voor AML.”^3,4

CCUS

De publicatie over CH in Cancer Cell vormt het sluitstuk van een onderzoekstraject waarop Van Zeventer binnenkort in Groningen hoopt te promoveren bij prof. dr. Gerwin Huls, hoofd van de afdeling hematologie van het UMCG, en prof. dr. Joop Jansen, hoofd van de afdeling moleculaire hematologie in het Radboudumc. Het project is mede vormgegeven door de Nijmeegse laboratoriumspecialist en klinisch chemicus dr. Aniek de Graaf. 

Met ondersteuning van een EU-subsidie hadden Huls en Jansen al eerder een project opgezet om het spectrum en de dynamiek van CH bij 60-plussers met anemie beter te begrijpen⁵ – dit op basis van next-generation sequencing (NGS) van 1.298 perifere bloedmonsters uit de biobank van het al in 2006 gestarte Groningse Lifelines-cohort. Dit prospectieve, populatie-gebaseerde cohort bevat inmiddels ruim 150.000 ongeselecteerde deelnemers die regelmatig lichaamsmaterialen afstaan en bepaalde metingen laten doen. Het uiteindelijke doel is inzicht te krijgen in hoe mensen gezond oud kunnen worden. Aan alle onderzoekers die hieraan een bijdrage willen leveren, kunnen de lichaamsmaterialen en data ter beschikking worden gesteld. 

Van Zeventer: “Van de 80-plussers bleek zelfs ruim 60% CH te hebben.⁶ Dus wie moet je in de gaten houden? Wie heeft mogelijk een voorstadium van bloedkanker? Om dat te achterhalen is het van groot belang te weten hoe dergelijke klonen zich in de loop der tijd gedragen, hoe een mutatieprofiel zich ontwikkelt. Bovendien ontstaat er binnen het hematologieveld steeds meer belangstelling voor het fenomeen ‘clonal cytopenia of undetermined significance’ (CCUS), een term bedacht voor mensen met CH die tevens een cytopenie hebben zonder duidelijke onderliggende verklaring, maar wel met mutaties die typisch zijn voor hemato-oncologische maligniteiten, zoals MDS of AML. Eigenlijk weten we niet goed wat we met dit fenomeen aan moeten. Moeten we het bij iedereen wel een ‘ziekte’ noemen? De WHO en de ICC hebben CCUS nu als ziekte-entiteit opgenomen in de myeloïde neoplasmata-classificatie. Er is binnen CCUS inderdaad een groep patiënten met een mutatiespectrum dat is geassocieerd met hoog risico op maligniteit, en dus duidelijk afwijkend van de grote populatie en van ‘normale’ veroudering. Maar voor veel mensen met CH zou dit nauwelijks consequenties kunnen hebben.”

Speciale DNA-technieken

Het Lifelines-cohort gaf de mogelijkheid een en ander longitudinaal te bestuderen in willekeurige individuen uit de algemene populatie. In dit vervolgonderzoek, waarin overigens ook gegevens van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) zijn gebruikt, zijn 7.045 bloedmonsters van 3.359 60-plussers geanalyseerd. De verandering in variant allelfrequentie (VAF) van een vast panel aan genen werd bepaald, met telkens een periode van bijna 4 jaar ertussen; voor 327 personen werd later nog een derde VAF-meting uitgevoerd. “We hebben hiervoor een zeer gevoelige sequencing-methode toegepast met een grote ‘diepte’, om zo heel lage percentages afwijkende bloedcellen te kunnen vaststellen en ook de kloongrootte zo nauwkeurig mogelijk te kunnen schatten.”

Mutatiespectrum

Het bleek dat de evolutie van de diverse gemuteerde klonen zeer verschillend verliep. De genen met mutaties die samenhingen met de hoogste groeisnelheden waren het voor een tyrosinekinase coderende JAK2-gen, belangrijk in de cellulaire signaaltransductie van cytokines, en de ‘spliceosoomgenen’ SF3B1, SRSF2 en U2AF1. Mutaties in andere genen betrokken bij de epigenetische regulatie, TET2 en ASXL1, bleken grensgevallen. En klonen met mutaties in het tumorsuppressorgen TP53 of in het voor een methyltransferase coderende DNMT3A lieten geen significante groei zien. 

Van Zeventer: “Dit is de grootste studie naar de evolutie van CH tot nu toe. Met data uit de kankerregistratie konden we vervolgens laten zien dat bepaalde genen een hoog risico gaven op maligniteit. Deze bleken overeen te komen met de genen met de hoogste groeisnelheid. Het hoogste risico op myeloïde kanker gaven mutaties in de spliceosoomgenen SF3B1, SRSF2 en U2AF1, in JAK2, TP53 of in de bekende oncogenen KRAS en NRAS. Mutaties in DNMT3A waren niet voorspellend voor hemato-oncologische maligniteit. Vervolgonderzoek moet uitmaken waarom sommige mutaties een groeivoordeel geven en andere niet, en waarom desondanks nog veel variatie tussen de individuen bestaat. Dit werd niet verklaard door bekende risicofactoren, zoals roken, obesitas en geslacht. Grote studies als deze geven wel richting aan hoe we hiermee moeten omgaan, hoe we moeten aankijken tegen CH als conditie en welke mutatiepatronen een hoog risico op bloedkanker geven. Diverse studies hebben uitgewezen dat een grotere kloonomvang duidelijk een hoger risico geeft, evenals meerdere mutaties, met daarbij eventueel chromosomale afwijkingen. Maar specifieke mutaties zijn dus ook bepalend voor het risico en de evolutie van CH.”

Voor screening van de algemene populatie ziet ze vooralsnog geen rol. “Het zal eerder gaan om mensen die op de poli komen met bijvoorbeeld een bloedarmoede die we niet begrijpen en waarvan we dan het DNA sequencen en CCUS vaststellen. In Nederland moeten we nu richtlijnen gaan ontwikkelen waar deze mensen bij gebaat zijn.”

Referenties:

1. Van Zeventer IA, De Graaf AO, Salzbrunn JB, et al. Evolutionary landscape of clonal hematopoiesis in 3,359 individuals from the general population. Cancer Cell. 2023; 41:1017-31. 
2. Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014;371:2477-87.
3. Abelson S, Collord G, Ng SWK, et al. Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature. 2018;559:400-4.
4. Desai P, Mencia-Trinchant N, Savenkov O, et al. Somatic mutations precede acute myeloid leukemia years before diagnosis. Nat Med. 2018;24:1015-23.
5. Van Zeventer IA, De Graaf AO, Wouters HJCM, et al. Mutational spectrum and dynamics of clonal hematopoiesis in anemia of older individuals. Blood. 2020; 135:1161-70.
6. Van Zeventer IA, Salzbrunn JB, De Graaf AO, et al. Prevalence, predictors, and outcomes of clonal hematopoiesis in individuals aged ≥80 years. Blood Adv. 2021;5:2115-22.