Ademanalyse voor detectie van luchtweginfecties bij patiënten met cystische fibrose (CF) en primaire ciliaire dyskinesie (PCD). Dat klinkt aantrekkelijk en er wordt veel onderzoek naar gedaan. Anne van Stuyvenberg-Neerincx en Paul Brinkman (afd. Longziekten, Amsterdam UMC, locatie AMC) werken met een projectteam aan de ontwikkeling van een apparaat voor thuismonitoring van deze patiënten. “Er zijn veel spannende en interessante vragen rond het hele project.”
Luchtweginfecties worden veelal behandeld met antibiotica. De meest voorkomende bacterie bij CF is Pseudomonas, maar vaak is niet bekend welke bacterie de infectie veroorzaakt. “Om dat te onderzoeken, wordt de patiënt gevraagd om sputum op te hoesten dat in het bacteriologisch lab op kweek wordt gezet”, vertelt Van Stuyvenberg-Neerincx. “Maar de uitslag duurt enkele dagen en is niet heel specifiek. Bovendien is het ophoesten van sputum niet prettig en vaak lastig voor patiënten, met name voor kinderen. Dat was een van de redenen om te starten met ademonderzoek. De hoop is dat dat leidt tot een gevoelige en snelle ademtest om het pathogeen in de longen van de patiënt te vinden.”
Helpen bij diagnose
Ademonderzoek heeft al lange tijd het predicaat veelbelovend. Het gebeurt onder andere met een zogeheten elektronische neus, oftewel e-nose, en het onderzoeksgebied wordt ‘breathomics’ genoemd. Het idee is dat uitademingslucht vluchtige organische componenten (VOC’s) bevat die zijn gerelateerd aan ziekten, met name luchtwegziekten. Een e-nose identificeert patronen van deze VOC’s en kan daarmee helpen om een diagnose te stellen. Van Stuyvenberg-Neerincx is in 2016 in Nijmegen gepromoveerd op ademonderzoek bij CF. Brinkman is van oorsprong biomedisch ingenieur en in 2019 gepromoveerd op onderzoek naar de e-nose. Hij is betrokken bij verschillende projecten met ademtesten.
In het laboratorium kunnen componenten worden gedetecteerd van gekweekte bacteriën. Zo is inmiddels vrij goed bekend welke stoffen de meest voorkomende longbacteriën produceren. De volgende vraag is of die stoffen kunnen worden gemeten in uitademingslucht. “Verschillende studies laten daarover positieve resultaten zien”, laat Van Stuyvenberg-Neerincx weten. “Het lijkt dus zeker mogelijk. Maar voor een toekomstige betrouwbare klinische test is nog wel validatie nodig.” En Brinkman vult aan: “In een recent literatuuronderzoek vonden we meer dan 200 VOC’s van Pseudomonas. Daarvan hebben we er 56 verder geëvalueerd en 13 VOC’s konden we detecteren in ademlucht van een populatie CF-patiënten. Met 3 VOC’s konden we bij kinderen en volwassen patiënten onderscheid maken tussen wel of geen infectie met Pseudomonas. Dat is een eerste stap naar validatie. De publicatie hierover verschijnt binnenkort in het tijdschrift Journal of Cystic Fibrosis.”
Verschillende sensoren
Voor thuismonitoring is een apparaat nodig met sensoren die specifiek en gevoelig relevante componenten in ademlucht kunnen detecteren. Momenteel wordt gewerkt aan zo’n apparaat, vertelt Brinkman. “Met de afdeling Medische Innovatie en Ontwikkeling onderzoeken we welke sensoren we nodig hebben. Een van de stofjes die we willen gaan meten in ademlucht is ethylacetaat. We testen daarom allerlei sensoren die dat kunnen meten. Op ons laboratorium staat een testbank met die sensoren. Een gasgenerator stuurt daar lucht overheen. We onderzoeken welke sensor of combinatie van sensoren voor een bepaalde stof een goede respons geeft. Zo bouwen we sensitiviteit en specificiteit op voor ons apparaat. En op deze manier zijn ook meetinstrumenten mogelijk specifiek voor andere longziekten, zoals astma of COPD.”
Thuismonitoring kent veel aspecten. Hoe kan de patiënt eenvoudig en veilig een meting doen? Hoe weten patiënt en behandelaar zeker dat de meting goed is gedaan? Hoe kan de patiënt het apparaat goed schoon houden? “Dat soort vragen onderzoeken we met een industrieel ontwerper”, vervolgt Brinkman. “We houden daarbij ook rekening met de leeftijd van de patiënt: voor welke leeftijdscategorie is het apparaat geschikt? Is dat voor zowel jonge als oudere patiënten, of alleen voor bijvoorbeeld mensen met affiniteit voor techniek? Steeds meer mensen doen tegenwoordig allerlei gezondheidsmetingen, bijvoorbeeld via een smartwatch. Misschien kunnen we ook dat soort technieken gebruiken.”
Hoe vaak meten?
In het project zal ook de frequentie van meten worden onderzocht: hoe vaak moet dat gebeuren? Dat is nu nog niet bekend, vertelt Van Stuyvenberg-Neerincx. “Is het nodig om elke dag te meten? Of is een wekelijkse meting voldoende? Of misschien tweewekelijks of zelfs maandelijks bij patiënten met wie het goed gaat? Dat is wel relevant, want patiënten willen niet elke dag geconfronteerd worden met hun ziekte. Aan de andere kant willen we als behandelaar kunnen volgen of en wanneer de klachten van de patiënt toenemen. Daarom onderzoeken we hoe vaak een meting moet worden gedaan voor betrouwbare uitslagen.”
Een andere vraag is wat er moet gebeuren met een meetuitslag. Krijgt de patiënt alleen de melding dat de meting goed is verlopen? Of ook meteen de uitslag? En kan de patiënt die zelf vergelijken met eerdere uitslagen, of kan alleen de behandelaar de uitslagen interpreteren? Brinkman vindt dat cruciale vragen die relevant zijn voor een succesvolle implementatie van thuismonitoring. “Voor nu komen de uitslagen bij ons in het Amsterdam UMC binnen op een afgesloten server, speciaal voor dit project. Met behandelaars zullen we nagaan welke informatie meteen moet worden doorgestuurd naar de behandelend arts of teruggekoppeld naar de patiënt. We zijn nu vooral technisch bezig met de sensoren, maar er zijn nog veel spannende en interessante vragen rond het hele project.”
Patiënten enthousiast
De verwachting is dat er nog dit jaar een eerste versie is van een meetapparaat dat bij CF- en PCD-patiënten thuis kan worden getest. Met een deskundige moet nog wel worden gekeken naar het aspect van privacy. Brinkman: “Ik zie op dit moment geen grote belemmeringen, maar we moeten wel goed met alle aspecten omgaan.”
Veel patiënten zijn in ieder geval enthousiast over het project. Dat is gebleken tijdens meerdere presentaties voor verschillende patiëntadviesraden van het AMC. Daar is aan patiënten onder meer gevraagd welke aspecten voor hen belangrijk zijn, welke ideeën zij hebben voor een apparaat, of zij willen deelnemen aan een studie en hoe intensief zo’n studie mag zijn. “We zijn nog niet aan het werven voor de studie, maar hebben er dus al wel met patiënten over gesproken”, aldus Van Stuyvenberg-Neerincx. “We merken dat veel patiënten vooral enthousiast worden van het idee dat zij met thuismonitoring minder vaak naar het ziekenhuis hoeven. Zij zouden het wel prettig vinden als de informatie van metingen niet alleen naar de arts gaat, maar ook naar henzelf. Bijvoorbeeld als feedback met groen, oranje of rood. Daarnaast kwam de praktische vraag of het apparaat mee kan op vakantie. Zo’n vraag heeft weer consequenties voor het ontwerp, bijvoorbeeld wat betreft een wifiverbinding of een aansluiting voor een mobiele telefoon. Dat zijn heel praktische en logische punten die we allemaal meenemen. Misschien moeten er zelfs verschillende versies van het apparaat komen voor jongere en oudere patiënten.”
Meerwaarde
Het vele onderzoek naar ademtesten heeft tot nu toe nog geen gevalideerde klinische test opgeleverd. Brinkman heeft daar wel een verklaring voor: “Aanvankelijk werd het verschil onderzocht tussen bijvoorbeeld astmapatiënten en gezonde mensen. Maar een longarts kan zich afvragen waarvoor dat nodig is, want dat kan al met spirometrie. Een nieuw apparaat moet dus een duidelijke meerwaarde hebben. Dat hebben wij besproken met onder anderen kinderlongartsen, en zij zagen wel meerwaarde voor gebruik bij onderste luchtweginfecties. Dat is dus het uitgangspunt om een testapparaat te ontwikkelen. De medische en technische aspecten daarvan plus de ICT-kant en de statistiek beginnen nu pas samen te komen.”
Van Stuyvenberg-Neerincx beaamt dat. “Onderzoeksgroepen worden steeds meer vertrouwd met het delen van data. Toepassing van ademtesten gebeurt nu nog alleen in studieverband, maar de methodiek wordt steeds meer geschikt voor de spreekkamer of bij mensen thuis. Ook de kennis over de pathofysiologie van ziekteprocessen neemt toe. Daardoor kunnen we beter beredeneren wat we meten. Dat helpt om de methode beter te kunnen uitleggen aan behandelaars en patiënten.”
Honderden componenten
Het was in de oudheid al bekend dat uitgeademde lucht stofjes bevat die een relatie hebben met ziekte. Zo adviseerde Hippocrates zijn leerlingen om de adem van patiënten te ruiken. De basis voor het huidige onderzoeksveld is in de jaren ’70 van de vorige eeuw gelegd door Nobelprijswinnaar Linus Pauling. Hij toonde met gaschromatografie aan dat adem kleine concentraties bevat van vluchtige organische componenten. Inmiddels zijn met geavanceerdere technieken enige honderden van die componenten gevonden in ademmonsters. Uitgeademde lucht bevat ook veel aërosolen die niet-vluchtige verbindingen bevatten, zoals eiwitten.
Veel disciplines betrokken
Het opzetten van thuismonitoring kent veel kanten en daarom zijn er veel disciplines bij betrokken. Zo houdt collega-onderzoeker Levi Richards (apotheker en bio-informatica-expert) zich in het onderzoeksproject bezig met de ontwikkeling van software. Het idee is om een app te ontwikkelen voor het gebruik van het toekomstige apparaat en het delen van data. “We zijn een jonge en multidisciplinaire onderzoeksgroep”, zegt Brinkman. “Er werken veel postdoc onderzoekers mee die allemaal net een andere achtergrond hebben. Ikzelf ben technicus met een medische kant, de apotheker heeft affiniteit met informatica, en we werken ook samen met de afdeling Medisch-technische Innovatie en Ontwikkeling van het AMC. Al deze expertises komen samen in dit project. Dat is voor iedereen erg boeiend en leerzaam. Het gaat veel verder dan alleen maar onderzoek naar sensoren voor een apparaat.”