Van 27-29 augustus vond The Digital International Liver Congress 2020 (DILC2020) van de European Association for the Study of the Liver (EASL) plaats. Dit virtuele congres verving het live voorjaarscongres in Londen dat vanwege de COVID-19-pandemie was geannuleerd. Tijdens DILC2020 zijn voor het gehele publiek twee generale sessies en een sessie met ‘late breaking’ onderzoeksnieuws uitgezonden. Daarnaast kon het publiek zich via zes videokanalen focussen op specifieke ontwikkelingen binnen deelgebieden van de hepatologie. Deze uitzendingen bestonden uit abstractsessies, postertours, interactieve en ‘meet-the-expert’-sessies. Er werd afgesloten met een ‘wrap-up’-sessie. Hieronder vindt u een selectie van belangrijk congresnieuws. Op https://ilc-congress.eu/ vindt u het complete overzicht en kunt u ook het abstractbook dowloaden.
Nederland haalt WHO-streven hepatitis C-eliminatie niet in 2030
Naar verwachting zal Nederland pas in 2035 voldoen aan de doelstelling van de WHO voor de eliminatie van hepatitis C (HCV). Nederland staat op de 14e plaats in de rangorde van 45 welvarende landen in een studie van het Center for Disease Analysis Lafayette in de Verenigde Staten, naar de voortgang van de inspanningen om het streven te halen. Het onderzoek is gepresenteerd tijdens het onlinecongres van DILC2020.
De WHO heeft als doel gesteld om in 2030 ten opzichte van 2015 de incidentie van HCV met 80% te verminderen en de sterfte met 65%. Het aantal diagnoses moet teruggedrongen zijn met 90% en er moet 60% minder behandeling nodig zijn.
Voor het onderzoek is het Markov ziekteprogressiemodel voor HCV gekalibreerd op basis van de meest recent beschikbare gegevens over de prevalentie van HCV. Met de jongst beschikbare data van het aantal nieuwe diagnoses (cijfers van 2017-2018) en ingezette behandelingen (cijfers van 2017-2019) is de uitkomst tot het jaar 2050 voor ieder land berekend. Slechts een kwart van het aantal landen, 11 landen, is op koers met het behalen van de WHO-doelen. IJsland en Spanje zijn het verst en hopen al in 2021 te voldoen aan de WHO-criteria. Zweden, Frankrijk en Zwitserland volgen rond 2025 en Canada, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk denken precies in 2030 aan te sluiten. De verwachting is dat ruim 60 % van de landen niet voor 2050 voldoet aan de WHO-criteria.
Voor HCV-eliminatie is het van groot belang om de screening en de behandeling op een hoger niveau te brengen. Maar nu de niveaus van de diagnostiek en behandeling volgens de onderzoekers eerder continu achteruit lijken te gaan dan vooruit, is de uitdaging om het WHO-doel te halen alleen maar groter. (# THU365)
Studiemedicijnen non-alcoholische steatohepatitis hebben veelbelovend resultaat
Twee experimentele middelen zorgen in fase II-studies bij patiënten met non-alcoholische steatohepatitis (NASH) voor een herstel van afwijkende leverbiomarkers. De medicijnen moeten zich bewijzen in grotere klinische trials.
De middelen hebben de farnesoid X receptor (FXR) en het glucagon-like peptide-1 (GLP-1) als aangrijpingspunt, twee receptoren die het vetmetabolisme en de inflammatie beïnvloeden.
In een fase II-onderzoek is de FXR-agonist EDP-305 in twee doseringen vergeleken met placebo bij patiënten met NASH met fibrose. De hoge dosis EDP-305 (2,5 mg) zorgde ten opzichte van placebo voor een significante afname van alanineaminotransferase (ALAT) met 27,9 U/l. Het vetpercentage nam met 7,1 % af en het gamma-glutamyl-transferase (GGT) met 49,4 U/l. De helft van de patiënten kampte echter met pruritus als bijwerking, wat voor 20% van hen reden was om te stoppen met de behandeling. Met de lagere dosering had 10% last van deze bijwerking. Vervolgonderzoek moet uitwijzen of er een dosis te vinden is met voldoende histologisch effect en minimale bijwerkingen.
Een tweede fase II-onderzoek betrof de duale GLP-1/glucagon receptoragonist cotadutide. Ruim 800 patiënten met diabetes type 2 en overgewicht of obesitas – waarvan naar schatting 1 op de 3 NASH heeft – kregen placebo, liraglutide of een van de 3 doses cotadutide. Het onderzoek toonde aan dat 200 μg cotadutide in vergelijking met liraglutide bij gelijke gewichtsafname voor een grotere reductie van de ALAT-concentratie zorgde; 300 μg cotadutide gaf zowel een grotere gewichts- als ALAT-vermindering. Daarbij nam ook de NAFLD-fibrosescore en FIB-4-score beduidend af. Deze resultaten ondersteunen een vervolg in een prospectieve klinische trial, menen de onderzoekers. (# AS078 en # AS076)
Bulevirtide bij HBV/HDV-co-infectie
Bulevirtide is een nieuwe mogelijke behandeloptie voor patiënten met een hepatitis B (HBV) en hepatitis D (HDV) co-infectie. Als monotherapie en in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) zorgt het voor een lineaire afname van het HDV RNA tijdens de behandelperiode. De studieresultaten zijn gepresenteerd door Heiner Wedemeyer, hoogleraar Gastro-enterologie en hepatologie in het Universitätsklinikum te Essen. “Deze trial wijst naar nieuwe behandelopties voor de meeste ernstige vorm van virale hepatitis”, aldus Wedemeyer. Hij signaleerde naast effectiviteit als monotherapie een sterke synergie met PEG-IFNα.
Bulevirtide is het eerste voorbeeld van een middel dat voorkomt dat zowel het HBV als het HDV de cel binnendringen. Middels binding aan het taurocholaat cotransporting polypeptide op het celoppervlak van de hepatocyt, wordt de interactie met het hepatitis B-oppervlakteantigeen verbroken.
In de studie die op DILC2020 is gepresenteerd, is bulevirtide als monotherapie en in combinatie met PEG-IFNα onderzocht in 2 groepen van 15 patiënten. De eerste groep kreeg eenmaal daags 10 mg bulevirtide en wekelijks 180μg PEG-IFNα. De tweede groep kreeg tweemaal daags 5 mg bulevirtide met tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) om de onderliggende HBV-infectie onder controle te houden. De behandeling duurde 48 weken en werd in de eerste groep gevolgd door een behandelvrije periode van 24 weken; de tweede groep kreeg in deze tijd alleen TDF.
Aan het eind van de behandelperiode was de hoeveelheid HDV RNA in serum in de 2 behandelgroepen afgenomen met respectievelijk 6,06 log10IU/ml en 4,58 log10IU/ml; het virus-RNA was niet langer detecteerbaar bij respectievelijk 86,7 en 40,0% van de patiënten. Daarbij normaliseerde de concentratie van de leverschadeindicator alanineaminotransferase (ALAT) bij respectievelijk 26,7 en 40,0% van de patiënten in de 2 behandelgroepen. (# AS072)
Meer behandelopties voor gevorderde leverkanker op komst
De resultaten van drie studies met immuuntherapie bij gevorderd inoperabel hepatocellulair carcinoom (HCC) zijn veelbelovend. Hierdoor lijken er naast sorafenib meer behandelopties te komen.
De IMbrave150-studie vergelijkt de eerstelijnsbehandeling met atezolizumab en bevacizumab met sorafenib. Het gunstige effect van immuuntherapie – overleving 67,2% na 12 maanden en progressievrije overleving 6,8 maanden – is al in het New England Journal of Medicine gepubliceerd. In een vervolg van dit onderzoek blijkt nu dat de therapie ook goed verdragen wordt en bijwerkingen behandelbaar zijn.1 Onderzoekers verwachten dat dit de nieuwe standaardbehandeling kan worden.
Van de combinatiebehandeling met de proteïnekinaseremmer lenvatinib en de PD-1-remmer pembrolizumab zijn resultaten van een fase Ib-studie bij 80 patiënten bekend gemaakt. De mediane overleving bedroeg 22 maanden en de mediane progressievrije overleving 8,6 maanden. De objectieve respons was 43,8% en deze duurde circa 12,6 maanden. Wel traden bij bijna alle patiënten bijwerkingen op, die bij ruim een derde ernstig van aard waren.2
Het derde gepresenteerde onderzoek is een subgroepanalyse van de CheckMate 040-studie waarin de tweedelijnsbehandeling met nivolumab en ipilimumab na behandeling met sorafenib is onderzocht. Vanwege de respons van 32% en de mediane overleving van 22,8 maanden is deze behandeling al goedgekeurd. In het vervolgonderzoek is de duur van de behandeling met sorafenib onder de loep genomen. Het leek er aanvankelijk op dat het effect van immuuntherapie groter was bij een langere voorafgaande behandeling met sorafenib. Maar vanwege verschil in ziektekarakteristieken en de kleine patiëntaantallen, blijft de mening vooralsnog dat de duur van de eerstelijnsbehandeling geen invloed heeft.3 (1. # LBO10; 2. # LBO09; 3. # LBO11)
Genezing chronische hepatitis B in zicht met innovatieve medicijnen
Nieuwe middelen voor chronische hepatitis B hebben dusdanig goede resultaten dat genezing in zicht komt. Tijdens DILC2020 is onderzoek gepresenteerd met 7 studiemedicijnen met verschillende aangrijpingspunten. De nieuwe middelen hanteren verschillende werkingsmechanismen: ze verstoren de productie van componenten die nodig zijn voor de virusvermeerdering, vallen rechtstreeks viruseiwitten aan of werken op het immuunsysteem om HBV beter te controleren.
RNA-interferentie is een eerste mogelijkheid om de virusvermeerdering te remmen. De studiemedicijnen JNJ-3989 en VIR-2218 zijn onderzocht in combinatie met NRTI-behandeling.1-2 JNJ-3989 zorgde bij 39 van de 40 patiënten voor een HBsAg-reductie van minimaal 1 log10 IU/ml. Deze reductie bleef bij ruim de helft tot ongeveer 9 maanden na de laatste toediening voortbestaan. VIR-2218 gaf in een dosis van 50 mg een virusreductie van 1,5 log10IU/ml na 12 weken; een reductie van 1,0 log10IU/nl bleef tot 28 weken aantoonbaar.
Antisense oligonucleotiden zijn een tweede optie voor het remmen van de virusvermeerdering. ISIS 505358/GSK3228836 gaf in een fase IIa-studie bij patiënten zonder en met NTRI-behandeling een virusreductie van respectievelijk 1,56 en 2,51 log10IU/ml.3 Een ander studiemedicijn van dit type liet in een fase I-onderzoek een dosisafhankelijke virusreductie zien.4
Het studiemedicijn ABI-HO731 valt viruseiwitten rechtstreeks aan. In een onderzoek bij HBe-Ag-negatieve chronische hepatitis B-patiënten met virologische suppressie nam na ongeveer 4 jaar NRTI-behandeling het percentage patiënten met HBV DNA < 5 IC/ml toe tot 94%.5
Selgantolimod is een toll-like receptor 8 agonist dat de immuunrespons op het virus kan versterken. In een fase II-studie met dit middel bij patiënten met chronische HBV met virussuppressie namen de hoeveelheden cytokines en natural killer -, dendritische – en CD89+ T-cellen toe. Bij 5% verdween het HBsAg en bij 16% van de HBeAg-positieve patiënten het HBeAg.6 (1. # GS10; 2. # AS068; 3. # AS067; 4. # AS069; 5. # AS070; 6. # AS071)
Screening in huisartsenpraktijk ontdekt verborgen leverfibrose bij patiënten met diabetes type-2
Met een routinescreening op leverfibrose bij patiënten met diabetes type 2 is het mogelijk om veel patiënten te diagnosticeren met een tot dan toe onontdekte gevorderde leveraandoening. Dat blijkt uit een pilotstudie in een huisartsenpraktijken in het Verenigd Koninkrijk.
De screening is in twee huisartspraktijken uitgevoerd tijdens de routinecontrole van patiënten met diabetes type 2. Aan het onderzoek dat is uitgevoerd door Dina Mansour, Queen Elisabeth Hospital in Gateshead, deden 477 patiënten boven 35 jaar mee. Op basis van biomarkers in het bloed en de leeftijd is bij hen de Fibrose-4 (FIB-4)-score bepaald. Deze FIB-4-score was bij 84 patiënten hoger dan de leeftijdsafhankelijke grenswaarde. Bij 56 van deze patiënten is vervolgens de mate van fibrose met elastografie vastgesteld. Wanneer deze leverstijfheid (LSM) maximaal 8kPa was, bleef de patiënt in de eerste lijn en kreeg het advies om de meting na 3 jaar te herhalen. Bij een LSM boven 8 kPa, wat wijst op een significante fibrose, werd de patiënt verwezen naar de tweede lijn. Als de specialist vervolgens een gevorderde fibrose of cirrose vaststelde, dan bleef de patiënt onder actieve controle.
Met deze vorm van screening is uiteindelijk bij 4,8% van de diabetespatiënten een gevorderde fibrose of cirrose ontdekt. Daarmee was het aantal diagnoses in deze betreffende gezondheidscentra 7 keer verhoogd. Verder bleek uit de studie dat meer dan de helft van de patiënten bij wie na screening leverfibrose is ontdekt, een normale concentratie van het leverenzym alanine aminotransferase in het bloed had. Zij zouden buiten beeld zijn gebleven als de huisarts de nationale richtlijnen had gehanteerd. (# AS064)
Meer kennis hepatitis E leidt naar targets voor behandeling
De interactieve sessie ‘HEV – From Virology to treatment’ gaf een overzicht van de huidige kennis over epidemiologie, pathogenese, preventie en behandeling van hepatitis E (HEV). HEV is wereldwijd een van de meest voorkomende oorzaken van acute hepatitis en icterus. Het is een grote uitdaging om deze infectie te managen, omdat het nog aan veel kennis ontbreekt.
De meeste mensen met HEV blijven asymptomatisch of krijgen hooguit een milde vorm van hepatitis. Desondanks wordt de ernst van deze infectie onderschat, zo blijkt uit data uit verschillende landen over aantallen patiënten met ernstige of levensbedreigende uitingen van de infectie. Zo is in een Frans cohort onlangs aangetoond dat 6% acute-on-chronic liver failure (ACLF) krijgt, 5% neurologische complicaties en 7% overlijdt aan HEV-gerelateerde aandoeningen. In de pathogenese van HEV spelen vier mechanismen een sleutelrol. Een ontoereikende immuunrespons kan acuut leverfalen, ACLF of neurologische schade veroorzaken. Extrahepatische virusreplicatie kan leiden tot neurologische schade, acute nierschade en zwangerschapscomplicaties. Chronische stimulatie van het immuunsysteem kan tot uiting komen in cryoglobulinemie, acute leverschade of lymfoom. Ten slotte kan immuundeficiëntie ten grondslag liggen aan een chronische HEV-infectie met daaruit voortkomende levercirrose of hepatocellulair carcinoom.
De primaire preventie van HEV-infectie is lastig, onder meer omdat het virus resistent is voor alcohol en vele andere desinfectantia. Er is meer optimisme over de mogelijkheden voor behandeling, nu er nieuwe therapeutische methoden zijn beschreven. Tot nu toe beveelt de EASL alleen peginterferon alfa en ribavirine aan als behandeling. Maar onderzoek naar combinatiebehandeling of sequentiële behandeling met ribavirine, sofosbuvir en silvestrol kan leiden naar een uitbreiding van het behandelarsenaal.
Risicoscore baant weg naar screening op leverkanker bij hepatitis C-patiënt
Screening op het optreden van hepatocellulair carcinoom (HCC) bij patiënten met hepatitis C (HCV) die goed reageren op behandeling, kan wellicht meer individueel worden toegespitst op patiënten met een hoger risico op HCC. Dat blijkt uit twee studies met een risicoscore.
De ANRS CO22 HEPATHER-studie van Nathalie Ganne-Carrié in het Hôpitaux Universitaire Paris Seine Saint-Denis, betrof 7752 patiënten met chronische HCV en een aanhoudende virologische respons (SVR). Zij zijn na behandeling 2,2 jaar gevolgd op het krijgen van HCC; 2,8% ontwikkelde HCC. De onderzoekers vonden 8 onafhankelijke variabelen voor HCC, waaronder het mannelijke geslacht, leeftijd boven 64 jaar, leverfibrose stadium 3 en 4, serum AFP boven 5,5 ng/ml en een AST-thrombocytenratio (APRI) hoger dan 2. Deze variabelen zijn omgezet in een risicoscore op basis waarvan patiënten in een groep met een hoog -, gemiddeld – en laag risico op HCC werden ingedeeld. De score had een goede voorspellende waarde: in de laagrisicogroep (76,5 % van de patiënten) was de incidentie HCC na 3 jaar kleiner dan 1,5 %.1
Aan de studie van Gamal Shiha in het Egyptian Liver Research Institute and Hospital deden 2326 patiënten mee met HCV met stadium 3 of 4 leverfibrose of levercirrose en SVR na behandeling. De patiënten zijn 24 maanden gevolgd op het krijgen van HCC, dat zich ontwikkelde bij 4,7%. De onderzoekers vonden vergelijkbare, maar minder onafhankelijke risicofactoren: leeftijd, geslacht, serumconcentraties van albumine en AFP en het fibrosestadium. Het scoringssysteem waarmee patiënten werden ingedeeld in 3 risicogroepen had eveneens een goede voorspellende waarde: de incidentie van HCC in de loop van 2 jaar was respectievelijk 2,0, 4,5 en 10,3% voor de laag- medium- en hoogrisicogroep.2 (1. # AS154; 2. # AS155)