Het Lifelong Vision-consortium, dat bestaat uit Nederlandse toponderzoekers in de oogheelkunde, ontwikkelt dankzij een Zwaartekrachtsubsidie nieuwe behandelstrategieën tegen blindheid. MedNet Oogheelkunde bevraagt deze wetenschappers over hun werk en wat hen drijft. Een van hen is prof. dr. Ronald Roepman (Radboudumc). “Met de komst van recente technieken kunnen we eindelijk gericht op zoek naar therapeutische benaderingen.”
Cilia zijn de trilharen of antennevormige uitstulpingen van een cel. Bij sommige cellen bewegen ze, zoals de trilharen in het epitheel van de luchtwegen of de zweepstaart van een spermacel. Andere cellen kunnen dankzij hun cilia signalen uit de omgeving waarnemen, zoals de fotoreceptorcellen in het netvlies. Mutaties in de genen die coderen voor ciliaire eiwitten kunnen daardoor leiden tot complexe ziektebeelden. Die kunnen bestaan uit blindheid, cystevorming in de nieren, onvruchtbaarheid, obesitas of hersenafwijkingen.
Verstandskies
Ook bij erfelijke netvliesdegeneratie zijn cilia betrokken: de aangedane eiwitten bevinden zich in het stukje fotoreceptorcel waar de ciliaire structuren zich bevinden. “We hebben lang gedacht dat het cilium meestal een soort verstandskies is van de cel, een overblijfsel uit het verleden dat geen functie meer heeft,” zegt Ronald Roepman, hoogleraar moleculaire biologie van ciliopathieën bij het Radboudumc. Dat beeld moesten onderzoekers bijstellen na genetische analyses: bij cellen zonder trilhaarfunctie zijn de cilia de voelsprieten van de cel. Ze meten, zodat de cel kan reageren op de omgeving. “Sommige weefsels, waaronder het netvlies, hebben zich hier extreem in gespecialiseerd.”
Roepman studeerde moleculaire biologie, waarna hij promoveerde op de identificatie van blindheidsgenen. “De betrokken eiwitten bevonden zich in het belangrijkste stukje van de fotoreceptorcel, waar de fotopigmenten zich bevinden,” zegt hij. “Dat heeft de basis gelegd voor mijn huidige onderzoek.” Roepman heeft leidinggegeven aan een groot Europees onderzoek van 18 laboratoria, waarbij onderzoekers gebruikmaakten van systeembiologie om computermodellen te maken van de cilia en de erfelijke verstoring hiervan. Dit werk vervolgt hij binnenkort in een ander Europees project waar artificial intelligence zal worden ingezet om cilia te bestuderen. Het doel van dit project, Cilia-AI geheten, is om nieuwe technieken te ontdekken die het onderzoek kunnen versnellen.
Verstoorde processen
Samen met hoofdonderzoeker Caroline Klaver is Roepman leider van de tweede pijler van het Lifelong Vision-project: het onderzoek dat zich richt op de therapieën die ingrijpen op verstoorde biochemische processen. “Wij zijn de gebruikers van de modelsystemen die onderzoeksgroepen uit het eerste platform ontwikkelen, zoals die van Zohreh Hosseinzadeh [zie interview in MedNet Oogheelkunde 2024-2, red.],” zegt Roepman. “Zo gebruiken wij netvlies-organoïden om te zoeken naar fenotypen in de vroege ontwikkeling van het netvlies, om te leren wat in dat stadium verstoorde mechanismen zijn, en wat de gevolgen daarvan zijn.”
Het onderzoek van Roepman en zijn collega’s richt zich specifiek op de verstoorde processen in fotoreceptorcellen. “Vaak weten we alleen maar van een eiwit dat het niet goed wordt aangemaakt. Met ons onderzoek naar moleculaire en cellulaire fenotypen zoeken wij naar het gevolg.” Die kennis belandt in grote databases, die ze kunnen doorzoeken voor netwerkanalyses en onderzoek naar eiwit-eiwitinteracties. “Zo hopen we een idee te krijgen van de functie van een eiwit in een netwerk, en hoe een genmutatie de robuustheid van dat netwerk verstoort.”
Kennis samenbrengen
Die aanpak maakt het makkelijker om te zoeken naar een therapie die de specifieke functie in het netwerk herstelt, bijvoorbeeld door een vergelijkbare activiteit in te brengen, of de route in dat netwerk om te leiden. “Binnen het Lifelong Vision-project zoeken wij naar gemeenschappelijke factoren in het ziekteproces om te behandelen, zodat we uiteindelijk het ziekteproces achter erfelijke netvliesdegeneratie stil kunnen leggen of misschien voorkomen.”
“We zijn op een punt gekomen waarop we bestaande kennis kunnen gebruiken om te zoeken naar therapeutische benaderingen,” zegt Roepman. “Bij veel projecten en publicaties staat in de conclusie dat er meer toekomstig onderzoek nodig is. Maar met technieken als organoïden, genoommodificatie met CRISPR, massaspectrometrie, superresolutiemicroscopie en artificial intelligence is die toekomst aangebroken. Nu kunnen we gericht op zoek naar therapeutische benaderingen.” Daarin schuilt de grote belofte van het Lifelong Vision-project. “Het is nogal wat om je project zo te noemen, maar dankzij alle verschillende expertises die we samenbrengen kunnen we dat ook echt waarmaken.”
Uitdagingen
Op het gebied van blindheidsonderzoek is Lifelong Vision een primeur, zegt Roepman. “Ik heb in veel projecten gezeten waarbij meerdere onderzoeksgroepen samenwerken, maar dat waren er altijd veel minder dan de 28 van dit project. De samenwerking tussen al deze groepen is erg nauw. Het is een uitdaging om alle neuzen dezelfde kant op te krijgen en te houden. Maar dankzij de structuur waarop dit project is gebaseerd, de regelmatige bijeenkomsten, en het directe delen van de resultaten, ontstaat een enorme synergie. Die nauwe samenwerking voorkomt problemen en versnelt het onderzoek.”
Een grotere uitdaging is de financiering van onderzoeksgroepen, aangesloten bij het project. “Met de huidige plannen van de overheid ziet de toekomst er niet bepaald rooskleurig uit,” zegt Roepman. “Projectfinanciering wordt meestal niet geïndexeerd, waar arbeid en grondstoffen wel duurder worden. Wanneer er een salarisverhoging tijdens een project wordt toegepast, is daar vaak weinig ruimte. En als de overheid dan ook nog gaat snijden in budgetten, loop je al gauw tegen financiële problemen aan.”
Behandelperspectief
Hoewel het ontdekken van nieuwe genetische defecten mogelijke aanknopingspunten geeft voor diagnostiek, is altijd de volgende vraag wanneer zo’n defect kan worden behandeld, zegt Roepman. “Die vraag konden we nooit beantwoorden. Tot nu. Lifelong Vision is een 10-jarig project. Ik heb goede hoop dat we binnen die tijd goede behandelmogelijkheden hebben gevonden, in elk geval voor een deel van de patiënten.” Alle onderzoekers binnen dit project hebben de motivatie om dit tot een succes te maken, zegt Roepman. “Daarbij willen we met name jonge onderzoekers voor het voetlicht laten treden.”
Roepmans grootste wens is dat er binnen de looptijd van het project effectieve therapieën beschikbaar zijn voor een significant deel van de patiënten. “Voor ons deel van het project kan het snel gaan, mits we inzetten op geneesmiddelen die al toegestaan zijn. Hiermee kunnen we de veiligheidsstudies overslaan, zodat we vrij snel de beschikking hebben over een medicijn dat het ziekteproces tot stilstand kan brengen.” De volgende stap is het aanhaken van bedrijven om therapieën uit te rollen. “Ik denk echt dat we op het punt zitten dat we concrete stappen kunnen zetten op het gebied van therapieën voor blindheid. Mijn glas is halfvol.”
Zwaartekrachtsubsidie en Lifelong Vision
Een NWO Zwaartekrachtsubsidie is bedoeld voor consortia van toponderzoekers die een langdurig project aangaan. Daarvoor krijgen ze van NWO ruim 20 miljoen euro. Daarmee kunnen de consortia 10 jaar toponderzoek doen en multidisciplinair samenwerken.
Het Lifelong Vision-consortium richt zich op de ontwikkeling van een nieuwe generatie behandelingen tegen blindheid: gentherapie, behandelingen gericht op ziektemechanismen, en celtherapie. De behandelingen zijn op maat: met behulp van kunstmatige intelligentie wordt bepaald waar elke afzonderlijke patiënt voor in aanmerking komt.
Aan het Lifelong Vision-project doen 8 onderzoeksinstellingen mee. Het project staat onder leiding van Caroline Klaver van het Radboudumc. Andere hoofdonderzoekers zijn Rob Collin en Zohreh Hosseinzadeh van het Radboudumc, Camiel Boon van Amsterdam UMC en Clarisa Sánchez van de UvA.