CAR T-celtherapie wordt steeds breder ingezet voor de behandeling van hematologische tumoren, maar of de therapie ook bruikbaar is voor solide tumoren is nog onduidelijk. De onderzoeksgroep van prof. dr. Franco Locatelli (Ospedale pediatrico Bambino Gesù, Rome) voerde een fase I/II klinische trial uit naar CAR T-celtherapie voor kinderen met hoogrisico neuroblastoom. De resultaten zijn positief, maar breder vervolgonderzoek is noodzakelijk.
De onderzoekers includeerden 27 patiënten (1-25 jaar oud) die al eerder behandeld waren, onder wie 12 patiënten met refractaire ziekte, 14 met een relaps en 1 patiënt met complete remissie na de eerstelijnstherapie. Voor alle patiënten werden met succes autologe, derde-generatie op GD2 gerichte CAR T-cellen geproduceerd (GD2-CART01). Bij de GD2-CART01 was een zelfmoordgen ingebouwd, zodat de onderzoekers na toediening aan de patiënt in geval van nood de T-cellen konden uitschakelen.
Verschillende doseringen
In het fase-I-deel van de studie dienden de onderzoekers 3 verschillende doses toe aan de studiedeelnemers. Daarbij traden geen dosisbeperkende bijwerkingen op. Daarom kozen de onderzoekers bij het fase-II-deel voor de hoogste dosering (10*106 CAR T-cellen per kilogram lichaamsgewicht). Cytokine release syndroom (CRS) trad op bij 20 van de 27 deelnemers, waarvan bij 19 deelnemers in milde vorm (graad 1-2) en 1 graad 3. Bij 1 deelnemer werd het zelfmoordgen geactiveerd vanwege neurologische klachten die later veroorzaakt bleken door een hersenbloeding.
De CAR T-cellen vermenigvuldigden zich goed in vivo en waren bij 26 van de 27 patiënten langere tijd meetbaar in het bloed (1-30 maanden, mediaan 3 maanden). 17 kinderen (63%) reageerden op de behandeling, van wie 9 met een complete en 8 met een partiële respons. Bij de groep patiënten die de hoogste dosering kreeg, was de 3-jaars algehele overleving 60% en de eventvrije overleving 36%. De onderzoekers concluderen dat de toepassing van GD2-CART01 voor hoogrisico neuroblastoom haalbaar en veilig is, en mogelijk een bestendig anti-tumoreffect heeft.
Bron:
Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma. N Engl J Med. 2023;388:1284-95.
Commentaar van kinderoncoloog prof. dr. Max van Noesel, Prinses Máxima Centrum
“Deze studie kun je in bepaalde opzichten spectaculair noemen. Het is de eerste studie die de effectiviteit van CAR T-celtherapie aantoont in solide kindertumoren. Tegelijkertijd is de studie enigszins kritisch ontvangen. Zoals altijd bij een eerste kleine studie met een nieuw medicijn is de vraag wat precies de waarde is van de resultaten. De patiëntenpopulatie in de studie was vrij klein – 27 kinderen werden geïncludeerd in een gecombineerde fase I/II trial –en nogal divers. Zo zit er 1 patiënt tussen die in complete remissie was. Die is geïncludeerd vanwege een MYC-amplificatie, wat wijst op een slechte prognose. Maar de vraag is toch of je zo’n patiënt kunt vergelijken met patiënten met een relaps van ziekte. Daarnaast deden er ook patiënten mee met refractaire ziekte. Daarvan weten we dat zij het met tweedelijnstherapie veel beter doen dan patiënten met een relaps.
De onderzoekers zien voor het hele cohort een totale overleving van 40% en een ziektevrije overleving van 27%. Deze percentages zijn voor refractaire patiënten met de standaardtherapie ook haalbaar, weliswaar met mogelijk meer bijwerkingen. De vraag is of de effectiviteit van GD2-CART01 dan wel beter is. Bij de groep patiënten die de hoogste dosis kreeg, namelijk 10 miljoen CAR T-cellen per kilogram lichaamsgewicht, was de algehele overleving 66% en de ziektevrije overleving 33%. Dat is dan wel weer indrukwekkend, zeker als je bedenkt dat er ook veel relapspatiënten tussen zitten.
Een ander opvallend punt is dat de helft van de studiedeelnemers nog geen anti-GD2 had gekregen, waarschijnlijk de refractaire patiënten. Dat is jammer, want anti-GD2 geven als afsluiting van de therapie is onderdeel van de standaardtherapie. Nu rijst de vraag of GD2-CART01 even effectief zou zijn geweest als alle deelnemers al behandeld waren met anti-GD2.
Al met al zijn we in het veld wel heel blij met de positieve resultaten van de studie, maar dit vraagt om een internationale multicenter vervolgstudie met meer patiënten, zodat je de verschillende subgroepen apart kunt analyseren. Achter de schermen wordt al nagedacht over zo’n studie, waaraan een aantal grote centra in Europa (waaronder het Nederlandse Prinses Máxima Centrum) gaat meedoen. Daarnaast zijn er ook andere CAR T-initiatieven voor kinderen met solide tumoren die zich richten op andere tumortargets, zoals B7-H3 en Glypican 2 oftewel GPC2. Met name B7-H3 is een checkpoint-eiwit dat op meerdere kindertumoren op tumorcellen aanwezig is. Dat zou de therapie in potentie ook breder inzetbaar maken. Natuurlijk zijn dit extreem kostbare studies en er wordt in Europa heel nauw samengewerkt om dit samen te financieren. Uiteindelijk zullen we ook moeten vaststellen welke patiënten de dure CAR T-celtherapie echt nodig hebben en bij wie de standaardtherapie voldoende effectief is. Concluderend betekent deze studie een enorme boost voor het veld, maar het echte werk komt nu pas.”