Wanneer een nieuw geneesmiddel tegen kanker een onvervulde medische behoefte adresseert en de kans op klinische effectiviteit ‘redelijk waarschijnlijk’ wordt geacht, dan kan worden besloten het middel via een versnelde procedure beschikbaar te maken. Deze middelen blijken daarna in de meeste gevallen echter minder effectief dan gehoopt.1
Een versnelde goedkeuringsprocedure (‘accelerated approval’) bij een geneesmiddel is noodgedwongen veelal gebaseerd op surrogaat-uitkomstmaten. In de jaren daarna moet de producent daarom resultaten van klinische onderzoeken overleggen om te bevestigen of en, zo ja, in welke mate deze geneesmiddelen de klinische voordelen bieden waarop de versnelde goedkeuring anticipeerde. Deze gang van zaken vindt overigens zijn oorsprong in de hiv-epidemie uit de jaren 80 van de vorige eeuw, waarop men zo daadkrachtig mogelijk wilde kunnen reageren. Tegenwoordig wordt deze shortcut bij goedkeuring voornamelijk gebruikt bij oncologische middelen. Daarvan vindt tegenwoordig ongeveer een derde via versnelde goedkeuring zijn weg naar de markt.
Langdurige onzekerheid
Veel surrogaat-uitkomstmaten in de oncologie correleren slecht met overleving. Mede daardoor kan er na goedkeuring veel onzekerheid blijven bestaan over de klinische waarde van middelen die in eerste instantie langs deze meetlat zijn gelegd. Als bevestigende trials dan worden uitgesteld, kan het gebeuren dat (oncologische) middelen meer dan 10 jaar worden gebruikt zonder aanvullend bewijs.
Dit was voor onderzoekers uit het Brigham and Women’s Hospital annex de universiteit van Harvard in Boston aanleiding om in een cohortonderzoek na te gaan of versneld goedgekeurde oncologische medicijnen ook werkelijk klinische voordelen bezaten. De onderzoekers identificeerden oncologische middelen waaraan tussen 2013 en 2023 versnelde goedkeuring is verleend. Ze analyseerden 1) de kwaliteit van leven of totale overleving bij versneld goedgekeurde middelen met meer dan 5 jaar follow-up; en 2) het bewijs dat in bevestigende trials werd aangevoerd en waarop conversie (voor medio 2023) naar reguliere goedkeuring was gebaseerd.
Klinisch voordeel bij 43 procent
De onderzoekers vonden 129 oncologische middelen waaraan de FDA tussen 2013 en 2023 een versnelde goedkeuring heeft toegekend. Conversie naar reguliere goedkeuring volgde in de regel 1 of 2 jaar later. Analyse nummer 1 bevatte 46 middelen met meer dan 5 jaar follow-up. In de meeste gevallen hadden bevestigende onderzoeken medio 2023 (nog) geen voordeel aangetoond in termen van algehele overleving of kwaliteit van leven. Van de 46 middelen waren er na gemiddeld 6,3 jaar 26 (63%) omgezet in reguliere goedkeuring, terwijl 10 middelen (22%) waren teruggetrokken en 7 (15%) nog geen conversie hadden doorgemaakt. Bevestigende onderzoeken toonden bij 20 van de 46 middelen (43%) klinisch voordeel aan. Tussen 2013 en 2023 nam de tijd tot terugtrekking af van gemiddeld 9,9 naar 3,6 jaar; de tijd tot reguliere goedkeuring nam toe van 1,6 naar 3,6 jaar.
Aanleiding voor reguliere goedkeuring
Uit analyse nummer 2 bleek dat de reguliere goedkeuring die aan in totaal 48 middelen werd toegekend, bij 19 (40%) was gebaseerd op totale overleving, bij 21 (44%) op progressievrije overleving, bij 5 (10%) op responspercentage plus responsduur, en bij 2 (4%) op responspercentage. Er was 1 middel (2%) dat reguliere goedkeuring verwierf, ondanks een negatieve bevestigende trial. Van de 48 middelen bleef bij 18 (38%) de indicatie ongewijzigd, terwijl bij 30 (63%) de indicatie(s) veranderde(n), bijvoorbeeld inzet in een eerdere lijn. De FDA bleek in de afgelopen 10 jaar steeds vaker surrogaatmaten zoals responspercentage te gebruiken om conversie van versnelde naar reguliere goedkeuring te onderbouwen.
De auteurs benadrukken dat patiënten die oncologische medicijnen gebruiken die versneld zijn goedgekeurd maar uiteindelijk geen voordelen hebben laten zien in patiëntgerichte klinische uitkomsten, hierover duidelijk geïnformeerd moeten worden.
Bron:
- Liu ITT, Kesselheim AS, Scheffer Cliff ER. Clinical benefit and regulatory outcomes of cancer drugs receiving accelerated approval. JAMA. 2024;331:1471-9.