Behalve prednisolon hebben de huisarts en reumatoloog de patiënt met polymyalgia rheumatica (PMR) erg weinig te bieden. Daar lijkt verandering in te gaan komen. Meerdere middelen worden onderzocht en laten goede resultaten zien. Dr. Aatke van der Maas, reumatoloog in de Sint Maartenskliniek te Nijmegen, is betrokken bij onderzoek naar rituximab (RTX) als behandeling van PMR en vertelt over de resultaten.
Lang werd gedacht dat PMR primair een probleem van de spieren was (‘spierreuma’). Een vrij recent inzicht is evenwel dat niet de spieren zijn ontstoken, maar de slijmbeurzen, pezen, peesaanhechtingen en soms bepaalde gewrichten. Toeval of niet, daar wil Van der Maas vanaf zijn; maar er komen nu (prednisonsparende) middelen in beeld voor PMR die al gebruikt worden tegen met name reumatoïde artritis (RA): onder andere RTX, methotrexaat, leflunomide en tocilizumab.
Dringende noodzaak
Van der Maas is zeker blij met deze ontwikkelingen, want zij vindt dat er dringend extra opties bij de behandeling van PMR nodig zijn. Steroïden hebben zoals bekend als belangrijk bezwaar dat ze bij langdurig gebruik bijwerkingen geven, onder andere osteoporose, diabetes mellitus, verhoogde kans op infecties, en cardiovasculaire aandoeningen. “Nu zijn er wel studies waarin ook lage doses prednisolon best goede resultaten hebben, maar je wilt als behandelaar graag alternatieven hebben.” Daarom coördineert Van der Maas 2 studies naar RTX bij PMR: de BRIDGE-PMR-studie en nu de vervolgstudie (zie ook kader). Ook loopt er een studie waarin methotrexaat (MTX) direct na de diagnose PMR wordt gestart. “De toetsingscommissie zei daarover: ‘Dat wordt toch al gegeven?’ Maar dat is doorgaans niet zo. In de praktijk krijgen PMR-patiënten vaak langdurig prednison, soms jarenlang, en komt er pas MTX bij als ze ondanks hoge doses exacerbaties hebben. Kunnen we dan niet beter al vanaf de start MTX of RTX erbij geven?”
Waarom eigenlijk de keuze voor RTX? “We wilden niet iets geven wat je, net als prednison, langdurig zou moeten gebruiken. We hoopten dat patiënten met in principe 1 infuus RTX de prednison snel zouden kunnen afbouwen en toch in remissie konden komen en blijven. Translationeel onderzoek van het UMC Groningen wees erop dat de B-cel een rol speelt in PMR.1 Dat besloten we in een ‘proof-of-concept trial’ na te gaan. De resultaten waren positief, ook op de langere termijn, zoals het vervolgonderzoek uitwees.2,3 Omdat het een placebogecontroleerd onderzoek was lijkt het een robuust resultaat; het zijn echter kleine aantallen patiënten.”
Vervolgstudie: REDUCE-PMR
De resultaten van BRIDGE-PMR rechtvaardigden een grootschaliger multicenterstudie, de REDUCE-PMR. Dit project is mogelijk dankzij subsidie van onder andere ZonMw en ReumaNederland. Deelnemers worden momenteel geworven. REDUCE-PMR bestaat uit 2 parallel lopende studies: REDUCE-1 bij patiënten die pas kortgeleden de diagnose PMR hebben gekregen, en REDUCE-2 bij patiënten die door exacerbaties de prednisolon niet kunnen afbouwen. Van der Maas: “Een belangrijke uitkomst van BRIDGE-PMR was dat bij patiënten die net de diagnose PMR hebben gekregen, RTX wat effectiever leek dan bij patiënten met een exacerbatie. Daarom hebben we er aparte studies van gemaakt in REDUCE-PMR.” Opvallend is dat ook in REDUCE-1 de deelnemers (maximaal 8 weken) prednison mogen gebruiken. Dat was een pragmatische keuze: “Mensen includeren die nog helemaal geen prednison hebben gehad is lastig. Vaak heeft de huisarts dat al voorgeschreven voordat hij doorverwijst.” Wat ook opvalt is het afkappunt van 5 mg prednison; waarom niet 2,5 of zelfs 0 mg? “Ik denk dat de gemiddelde patiënt of arts bij een half tabletje prednison misschien onvoldoende noodzaak ziet voor een alternatief als RTX.” Deelnemers moeten verder voldoen aan de EULAR/ACR-criteria voor PMR, waaronder verhoogde inflammatiemarkers (C-reactief proteïne en erytrocyten-bezinkingssnelheid). Deze markers zijn bij PMR doorgaans verhoogd, maar niet altijd. “Dat is een klein nadeel van deze criteria, je mist patiënten bij wie deze markers normaal zijn.”
De interventie is net als in BRIDGE-PMR 1 infuus van 1000 mg RTX of placebo, maar herbehandeling is een optie. “Bij opvlamming krijgen deelnemers na 6 maanden nog eens hetzelfde als daarvoor, dus RTX of placebo, maar in een dosis van 500 mg.”
Deelnemers werven
Van der Maas roept collega’s op om zo mogelijk PMR-patiënten te verwijzen naar een behandelcentrum dat deelneemt aan de REDUCE-PMR-studies. Het streven voor REDUCE-PMR 1 is een aantal van 114 deelnemers, voor REDUCE-PMR 2 zelfs 174 deelnemers. De tellers staan begin augustus 2023 op respectievelijk 16 en 11. Van der Maas denkt dat vooral de inclusie van de tweede groep sneller zou moeten kunnen gaan. “De alternatieven voor prednison bij PMR hebben nog niet de volle aandacht. En in de spreekkamer is het soms makkelijker de prednison even weer te verhogen dan over alternatieven te beginnen. Terwijl je eigenlijk niet moet willen dat iemand maar prednison blijft gebruiken.”
Deelnemende centra zijn behalve de Sint Maartenskliniek, het Radboud Ziekenhuis in Nijmegen, Gelre ziekenhuis, en Rijnstate in Arnhem. Binnenkort komen daar naar verwachting het UMC Groningen en de Ziekenhuisgroep Twente (ZGT) bij, voor REDUCE-PMR 2. Deze 2 centra hebben zelf al een studie lopen naar leflunomide voor pas gediagnosticeerde PMR-patiënten. Zij werven nu ook deelnemers.”
Andere opties
Behalve het genoemde RTX en leflunomide, kan tocilizumab ook een nieuwe optie worden. In 2 studies zijn bemoedigende resultaten bij PMR behaald: in de SPARE-studie bij pas gediagnosticeerde patiënten4 en in de grotere SEMAPHORE-studie bij patiënten met aanhoudende PMR.5 Van der Maas noemt ook nog sarilumab, net als tocilizumab een IL-6-remmer. “Ook sarilumab heeft in een gerandomiseerde studie, de SAPHYR-trial,6,7 effect laten zien bij PMR.” Ze is verheugd dat er meerdere middelen – allemaal al bekend bij de reumatoloog – worden onderzocht bij PMR. “Veel patiënten willen heel graag van de prednison af, natuurlijk liefst met de ziekte in remissie.”
BRIDGE-PMR: opzet en resultaten
BRIDGE-PMR was een gerandomiseerde proof-of-concept studie bij 47 patiënten met PMR uit de Sint Maartenskliniek.2 Ze waren pas gediagnosticeerd of hadden een exacerbatie gehad op prednisolon, waarvan de dosis niet onder de 7,5 mg/dag gebracht kon worden. Ze werden gerandomiseerd naar 1 intraveneuze dosis van 1000 mg rituximab (n = 23) of placebo (n = 24); de prednisolon werd in beide groepen versneld afgebouwd. Het primaire eindpunt was prednisonvrije remissie 21 weken na infusie. In de RTX-groep bereikten 11 deelnemers (48%) dit eindpunt, tegen 5 (21%) in de placebogroep (p = 0,049). De afname van de ziekteactiviteit (gemeten met de PMR activity score) was groter in de RTX-groep: -14 versus -4 punten. De afname van de ochtendstijfheid in minuten was -60 versus -20 minuten. Het aantal deelnemers met infusiegerelateerde bijwerkingen was respectievelijk 10 en 3.
Hierna bleven de deelnemers in een dubbelblinde extensiestudie gevolgd worden tot 1 jaar na infusie.2 In deze periode kregen ze standaard zorg. Het effect uit de inductiestudie bleef behouden, inclusief een prednisonsparend effect. Significant meer deelnemers hadden na 1 jaar prednisonvrije remissie in de RTX-groep: 12 van 23 (52%) versus 5 van 24 (21%) (p = 0,04). Bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 8 en 6 deelnemers.
Kosteneffectiviteit en vergoeding
Als REDUCE-PMR de goede resultaten van BRIDGE-PMR kan bevestigen, dan zal ook de kosteneffectiviteit onvermijdelijk meer aandacht krijgen. Van der Maas: “RTX is ook in dat opzicht mijns inziens wel een interessant middel, omdat je met maar één infusie misschien veel patiënten verder buiten het ziekenhuis kan houden.” Maar om hem RTX te geven, moet de patiënt dus wel even van de eerste naar de tweede lijn gestuurd worden. “Het zou interessant zijn om te kijken of je een vergoeding kunt bedenken waarbij je in het ziekenhuis de diagnose PMR bevestigt en één infuus geeft, waarna de zorg weer via de eerste lijn kan lopen. Dat laatste lijkt ook een voordeel ten opzichte van bijvoorbeeld tocilizumab, waarvoor de patiënt waarschijnlijk langer in de tweede lijn zorg zal moeten krijgen.”
Referenties:
- Geest KSM van der, Abdulahad WH, Chalan P, et al. Disturbed B cell homeostasis in newly diagnosed giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis Rheumatol. 2014;66(7):1927-38
- Marsman DE, den Broeder N, van den Hoogen FHJ, et al. Efficacy of rituximab in patients with polymyalgia rheumatica: a double-blind, randomised, placebo-controlled, proof-of-concept trial. Lancet Rheum. 2021;3(11):E758-66
- Bolhuis TE, Marsman DE, den Broeder AA, et al. 1-year results of treatment with rituximab in polymyalgia rheumatica: an extension study of a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet Rheum. 2022;5(4):E208-14
- Bonelli M, Radner H, Kerschbaumer A, et al. Tocilizumab in patients with new onset polymyalgia rheumatica (PMR-SPARE): a phase 2/3 randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2022;81(6):838-44
- Devauchelle-Pensec V, Carvajal-Alegria G, Dernis E, et al. Effect of tocilizumab on disease activity in patients with active polymyalgia rheumatica receiving glucocorticoid therapy: a randomized clinical trial. JAMA. 2022;328(11):1053-62
- Spiera R, Unizony S, Warrington K, et al. Sarilumab in patients with relapsing polymyalgia rheumatica: A phase 3, multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled trial (SAPHYR) [abstract: 1676]. Arthritis Rheumatol. 2022 Oct;74(suppl 9)
- Spiera R, Unizony S, Warrington K, et al. Resolution of PMR signs and symptoms in patients treated with sarilumab: A phase 3, multicenter, randomized, double blind, placebo controlled trial (SAPHYR) in relapsing PMR [abstract: 1543]. Arthritis Rheumatol. 2022 Oct;74(suppl 9)