Ontwikkelingen rond de diagnose en behandeling van de ziekte van Alzheimer (AD) zijn in een paar jaar tijd geaccelereerd. Het optimisme was voelbaar tijdens het congres van de Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) dat van 16 tot 20 juli plaatsvond in Amsterdam. Hieronder een aantal hoogtepunten, waaronder een plenaire presentatie van dr. R. (Rik) Ossenkoppele over de rol van tau-PET in de kliniek en in trials.
Voorzichtige doorbraken bij de diagnose en behandeling van Alzheimer
Tau PET: towards implementation in trials and clinical practice, aldus luidde de titel van de lezing die dr. Rik Ossenkoppele verzorgde tijdens een plenaire sessie op 16 juli. Ossenkoppele is onderzoeker en universitair hoofddocent translationele neurowetenschappen aan het Amsterdam UMC en aan de universiteit van Lund in Zweden. Al 10 jaar doet hij onderzoek naar tau-PET. “Tau stabiliseert normaal gesproken interne microtubuli. Maar bij AD vindt hyperfosforylatie van tau plaats, wordt het losgekoppeld van microtubuli, om vervolgens te aggregeren tot gepaarde spiraalvormige filamenten. Deze vormen intracellulaire neurofibrillaire kluwens. Tau-pathologie bij AD is in onderzoek overtuigend gelinkt aan neuronale disfunctie, celdood en uiteindelijk verminderde cognitie, wat het zeer interessant maakt voor de ontwikkeling van biomarkers en als target voor nieuwe behandelingen.” Tau-PET is de eerste invivo-biomarker van regionale tau-pathologie bij mensen.
Differentiaaldiagnose
Ossenkoppele benadrukte dat tau-PET een dusdanige diagnostische precisie heeft, dat AD op basis daarvan zeer goed kan worden onderscheiden van andere neurodegeneratieve stoornissen.1 “En het maakt heel goed onderscheid tussen de ziekte van Alzheimer en andere vormen van dementie, zoals frontotemporale of vasculaire dementie of dementie met Lewy-lichaampjes (DLB). Als we tau-pathologie zien op deze scan, weten we dat er sprake is van de ziekte van Alzheimer; zo niet, dan is de kans groot dat er sprake is van een andere vorm van dementie”, legt hij na afloop van de presentatie uit.
Hij voegt toe dat niet alleen de totale hoeveelheid tau in de hersenen van belang is, maar dat ook de lokalisatie van tau-pathologie in belangrijke mate het fenotype van AD bepaalt. Bij primaire tauopathieën kan tau-PET een rol hebben bij de diagnose van progressieve supranucleaire paralyse (PSP), maar niet bij de gedragsvariant van frontotemporale dementie (bvFTD) of verdenking van corticobasale degeneratie (CBD).2
Ossenkoppele concludeert dat er een belangrijke rol is weggelegd voor tau-PET in de klinische praktijk, met name in gespecialiseerde klinieken.
Nauwkeuriger prognose
“Op de diagnose dementie volgt vaak de vraag van de patiënt wat de toekomst hem brengt. Dat is een lastige vraag door de grote variatie”, aldus Ossenkoppele. “Als we tau-PET doen bij cognitief gezonde mensen die we blijven volgen, dan zien we afwijkingen op de scan die sterk voorspellend zijn voor achteruitgang en het bereiken van een volgend ziektestadium. Dus we kunnen tau-PET op termijn ook meer gaan inzetten om de prognose voor de ziekte van Alzheimer te verbeteren.”
Ossenkoppele is hoofdonderzoeker van de studie TAP-TAU, waaraan 6 centra deelnemen. Het is 1 van 5 onderzoeksprojecten onder de vlag van het Nederlandse consortium TAP-dementia, dat staat voor Tijdige, Accurate en Persoonlijke diagnose van dementie. In TAP-TAU wordt de klinische praktijk ‘nagebootst’ door 300 mensen te includeren met prodromale/milde symptomen bij wie onduidelijkheid blijft bestaan over de diagnose. De focus ligt op 3 groepen waarvan wordt vermoed dat ze de meeste baat zouden kunnen hebben bij tau-PET:
- een verdenking van gemengde pathologie (bijvoorbeeld AD en DLB);
- een atypische klinische presentatie;
- conflicterende resultaten van andere biomarkeranalyses.
Tau-PET in klinische trials
Ossenkoppele gaat ten slotte in op de implementatie van tau-PET in klinische trials. Hij wijst erop dat tau-PET al wordt gebruikt bij het selecteren van deelnemers aan klinische trials. In trials van anti-amyloïdmiddelen (aducanumab, lecanemab en donanemab) wordt tau-PET gebruikt als uitkomstmaat. Hoe belangrijk het daarbij kan zijn, illustreert de TRAILBLAZER-ALZ 2-trial, die tijdens het AAIC-congres werd gepresenteerd (zie hierna).3
Ossenkoppele is eerste auteur van een zeer recente review van tau-biomarkers bij AD en implementatie ervan in trials en de kliniek.4 Het veld van de behandelingen tegen tau ontwikkelt zich snel, met meerdere fase I- en fase II-trials van onder meer tau-immunotherapie en tau-aggregatieremmers.
“Het onderzoek van geneesmiddelen gericht op tau-pathologie heeft een moeizame start gekend, met name de geteste immunotherapieën zijn nog weinig succesvol geweest.” Wat dat betreft hebben middelen op het amyloïdveld een voorsprong – wat ook logisch is aangezien ze al veel langer en uitgebreider zijn getest. Dat ook daar de geneesmiddelen vooralsnog slechts een gematigd effect hebben op het ziektebeloop, verklaart Ossenkoppele onder meer als volgt: “De mensen die we nu behandelen hebben al 20 jaar amyloïdpathologie in de hersenen. Als je amyloïd in een dermate laat stadium opruimt, kun je moeilijk heel grote klinische effecten verwachten. Mijn persoonlijke hypothese is dat als we tau op dezelfde manier kunnen opruimen als we nu amyloïd kunnen opruimen, patiënten daar méér van merken. Ik hoop dat we AD zodoende kunnen vertragen, misschien zelfs ooit voorkomen.”
Donanemab bij vroege symptomatische Alzheimer
Een studie die veel aandacht trok tijdens het AAICA-congres was TRAILBLAZER-ALZ 2. De resultaten van deze fase III-trial lieten zien dat donanemab bij mensen met vroege symptomatische AD de klinische progressie significant kan vertragen.3 Donanemab is een antilichaam dat speciaal is ontworpen om amyloïdplaques in de hersenen op te ruimen.
Aan TRAILBLAZER-ALZ 2 deden 277 centra uit 8 landen mee. De deelnemers hadden lichte cognitieve achteruitgang of lichte dementie, met amyloïd- en tau-pathologie. Ze werden gerandomiseerd naar donanemab (n = 860) of placebo (n = 876), 72 weken lang elke 4 weken intraveneus toegediend. (NB: ruim de helft van de deelnemers was na 1 jaar al klaar met de behandelkuur en stapte daarna over naar placebo.) Er werden 24 eindpunten gemeten; de belangrijkste was verandering in de score op de integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS) tussen week 0 en 76. De schaal loopt van 0 tot 144: hoe lager de score, des te grote zijn de beperkingen.
Vertraagde ziekteprogressie
De 1736 geïncludeerde deelnemers hadden een gemiddelde leeftijd van 73 jaar; 57,4% was vrouw. 1182 (68,1%) hadden lage/middelhoge tau-pathologie, 552 (31,8%) hoge tau-pathologie. Donanemab vertraagde de cognitieve achteruitgang significant:
- In de groep met lage/middelhoge tau-pathologie (primaire analyse) was de gemiddelde verandering in de ‘least square’ (LSM) in de iADRS-score na 76 weken -6,02 (95%-BI -7,01 tot -5,03) in de donanemab-groep en -9,27 (95%-BI -10,23 tot -8,31) in de placebogroep (p < 0,001), oftewel een vertraging van de ziekteprogressie met 35,1%.
- In de gecombineerde populatie was de LSM-verandering respectievelijk -10,19 (95%-BI -11,22 tot -9,16) en -13,11 (95%-BI -14,10 tot -12,13) (p < 0,001): een verschil van 22,3% ten faveure van donanemab.
Van de andere 23 uitkomsten was het verschil bij 22 statistisch significant in het voordeel van donanemab. Aan amyloïd gerelateerde afwijkingen op beeldvormend onderzoek in de vorm van oedeem of effusie kwamen voor bij 205 deelnemers (24,0%; 52 symptomatisch) in de donanemab-groep en bij 18 (2,1%; 0 symptomatisch) in de placebogroep. Infusiegerelateerde bijwerkingen deden zich voor bij respectievelijk 74 (8,7%) en 4 (0,5%) personen. Drie sterfgevallen in de donanemabgroep en 1 in de placebogroep leken gerelateerd aan de behandeling.
Herziene diagnostische criteria voor AD
Tijdens het AAIC-congres werden herziene diagnostische criteria voor AD voorgesteld. Het betrof de draft van nieuwe richtlijnen van de National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA), ter vervanging van de versie uit 2018. Het voorstel kon tijdens het congres en de 30 dagen daarna van commentaar worden voorzien. De draftversie staat op de site van de NIA-AA: https://aaic.alz.org/nia-aa.asp.
Er hebben zich sinds 2018 enkele uiterst belangrijke ontwikkelingen voorgedaan. Er zijn plasmabiomarkers opgenomen waarmee AD in een preklinisch stadium kan worden opgemerkt. Daarnaast zijn enkele targeted therapies goedgekeurd, die er in 2018 nog in het geheel niet waren. Daarom zijn deze richtlijnen niet meer alleen een framework voor onderzoek, maar bevatten ze criteria voor de diagnose en stadiëring van AD, zowel bedoeld voor onderzoek als voor de klinische praktijk.
Biologische definitie AD
De richtlijncommissie formuleert enkele belangrijke basisprincipes die ten grondslag liggen aan de herziene richtlijnen. In plaats van een symptomatische definitie gebaseerd op een of meer klinische syndromen, krijgt AD een biologische definitie. De ziekte is een continuüm die zich al in een preklinisch stadium openbaart als pathologische veranderingen in de hersenen (β-amyloïdplaques en tau-kluwens), waarna de pathologische last steeds zwaarder wordt, om zich uiteindelijk ook klinisch te manifesteren.
In de richtlijnen worden de volgende AD-stadia voorgesteld:
- Stadium 0 – geen afwijkingen in biomarkers, alleen aanwezigheid van een genafwijking.
- Stadium 1 – asymptomatisch, alleen afwijkende biomarkers.
- Stadium 2 – transitionele achteruitgang: merkbare lichte verandering, maar impact op dagelijks functioneren minimaal.
- Stadium 3 – cognitieve achteruitgang met vroege functionele impact.
- Stadium 4 – dementie met lichte functionele beperking.
- Stadium 5 – dementie met matige functionele beperking.
- Stadium 6 – dementie met ernstige functionele beperking.
Biomarkers
Nieuw in de richtlijnen zijn plasmabiomarkers voor preklinische AD. Een aantal van deze biomarkers is veelbelovend, zoals ook weer uit presentaties tijdens het AAIC-congres bleek. Dat ze in plasma getest kunnen worden, maakt de procedure eenvoudig, goedkoop en laagdrempelig. Overigens is een aantal van de opgenomen biomarkers nog niet uitgebreid getest in brede representatieve populaties, wat dringend moet gebeuren.
AD kan aan de hand van ziektespecifieke (core) biomarkers preklinisch worden opgespoord. Core biomarkers voor amyloïd zijn Ab42/40 en amyloïd-PET. Core biomarkers voor tau zijn plasma p-tau181, p-tau217 en tau-PET. Core (plasma)biomarkers die geschikt zijn voor onderzoek en in de toekomst mogelijk ook voor de kliniek, zijn voor amyloïd: Ab-oligomeren, Ab37 en Ab38, en voor tau: p-tau 231, p-tauT205, MTBR-243 en andere tau-PTM-assays.
Zelf thuis testen op Alzheimer?
Een groep van Zweedse en Spaanse onderzoekers heeft met succes een droge bloedtest (dry blood spot test: DBS) ontworpen en uitgetest.5 Met deze test kunnen mensen thuis bloed afnemen of laten afnemen en opsturen. De test meet, in zowel capillair als veneus bloed, neurofilament-light (NfL), het ontstekingseiwit glial fibrillary acidic protein (GFAP) en vormen van tau (p-tau217 en p-tau181). De DBS is uitgevoerd bij 77 patiënten van een behandelcentrum voor AD in Barcelona die mogelijk AD hadden. Van 61 van hen waren ook monsters van cerebrospinaal vocht beschikbaar.
Volgens de auteurs kan een methode als deze de toepassing van plasmabiomarkers voor screening en monitoring in tweedelijnszorg en in therapeutische trials vergemakkelijken. Veneus bloed gebruiken heeft als voordeel dat het in afgelegen gebieden verzameld kan worden, zonder dat monsters gekoeld hoeven te worden bewaard en vervoerd. Aan de hand van capillair bloed kan op afstand getest worden op mogelijke AD (p-tau217) of op axonale schade (NfL).
Hoortoestel beïnvloedt cognitie
Als iemand bij gehoorverlies een hoortoestel krijgt aangemeten, kan dat de cognitieve veranderingen vertragen bij ouderen met een verhoogde kans op cognitieve achteruitgang. Dit blijkt uit resultaten van de Aging and Cognitive Health Evaluation in Elders (ACHIEVE)-studie, die tijdens het AAIC-congres werden gepresenteerd en gelijktijdig in The Lancet gepubliceerd.6
ACHIEVE was een gerandomiseerde multicenter-trial waaraan in totaal 977 ouderen tussen de 70 en 84 jaar met onbehandeld gehoorverlies deelnamen. Van hen waren 238 afkomstig uit de Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)-studie; zij waren gemiddeld ouder en hadden een hoger risico op cognitieve problemen. De deelnemers werden gerandomiseerd naar een gehoorinterventie (adviezen en een hoortoestel) of naar voorlichting over het voorkomen van chronische ziekten.
Na 3 jaar follow-up waren er geen significante verschillen in cognitieve verandering. Een vooraf gespecificeerde sensitiviteitsanalyse liet echter een significant verschil zien tussen het ARIC- en het controlecohort. In het ARIC-cohort was de cognitieve achteruitgang 48% lager. Dit resultaat is mede zo interessant omdat gehoorverlies goed behandelbaar is. De resultaten van de ACHIEVE-studie zijn zeker aanleiding voor vervolgonderzoek.
Referenties:
- Ossenkoppele R, Rabinovici GD, Smith R, et al. Discriminative accuracy of [18F]flortaucipir Positron Emission Tomography for Alzheimer Disease vs other neurodegenerative disorders. JAMA. 2018;320(11):1151-62.
- Brendel M, Barthel H, van Eimeren T, et al. Assessment of 18F-PI-2620 as a biomarker in progressive supranuclear palsy. JAMA Neurol. 2020;77(11):1408-19.
- Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(6):512-27. doi: 10.1001/jama.2023.13239.
- Ossenkoppele R, Kant R van der, Hansson O. Tau biomarkers in Alzheimer’s disease: towards implementation in clinical practice and trials. Lancet Neurol. 2022;21(8):726-34.
- Huber H, Montoliu-Gaya L, Blennow K, et al. A finger prick collection method for detecting blood biomarkers of neurodegeneration – a pilot study (DROP-AD). AAIC 2023, poster 80275.
- Lin FR, Pike JR, Albert MS, et al. Hearing intervention versus health education control to reduce cognitive decline in older adults with hearing loss in the USA (ACHIEVE): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2023 Jul 17;S0140-6736(23)01406-X.