Op 11 september 2024 promoveerde Lina van der Straten aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op haar proefschrift ’The Epidemiology and Molecular Aspects of Chronic Lymphocytic Leukemia: a lifelong journey’. Als promotoren traden op prof. dr. A.P. Kater en prof. dr. A.W. Langerak; copromotoren waren dr. M-D. Levin en dr. A.G. Dinmohamed. Lina van der Straten is momenteel werkzaam als aios Interne Geneeskunde in het Erasmus MC.
Wat was het doel van je promotieonderzoek?
Het doel was een uitgebreid overzicht te bieden van de epidemiologie en moleculaire kenmerken van chronische lymfatische leukemie (CLL) vanaf diagnose tot aan overlijden, waardoor de volledige levenslange reis van CLL-patiënten wordt belicht. Hierbij heb ik gebruikgemaakt van data van alle CLL-patiënten uit de Nederlandse Kankerregistratie, waarin informatie beschikbaar is van patiënten die zijn gediagnosticeerd vanaf 1989 tot heden. Gezien de enorme veranderingen in het behandellandschap van CLL, hebben we in deel I de trends in incidentie en overleving van CLL bestudeerd. In deel II hebben we ons gericht op het evalueren van de effectiviteit van verschillende therapeutische strategieën bij patiënten in diverse moleculaire subgroepen, met speciale aandacht voor alternatieve eindpunten die mogelijk klinisch relevanter zijn voor oudere en kwetsbare patiënten. Tot slot heb ik in deel III het ontstaan van langetermijncomplicaties, waaronder secundaire maligniteiten en richtertransformatie, in kaart gebracht.
Wat wil jij dat de klinische dokter van jouw onderzoek weet?
CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld en treft voornamelijk oudere patiënten met een gemiddelde leeftijd rond 70 jaar bij diagnose. Een belangrijk inzicht uit mijn onderzoek is dat de ziekte zich bij elke patiënt anders kan manifesteren, wat een gepersonaliseerde benadering van de behandeling vereist. De behandelkeuze is sterk afhankelijk van factoren zoals de mutatiestatus van de zware ketens van de B-celreceptor, afwijkingen in het TP53-gen en de fitheid van de patiënt. De behandelopties zijn de afgelopen jaren aanzienlijk uitgebreid, met verschillende keuzes voor iedere subgroep van patiënten. De toegenomen opties hebben geleid tot een verhoogde levensverwachting, maar brengen ook nieuwe langetermijncomplicaties met zich mee. Ondanks de vooruitgang in behandelingen overlijdt een aanzienlijk aantal patiënten nog steeds aan de ziekte of aan complicaties die ermee samenhangen; er valt dus nog steeds veel winst te behalen in het verbeteren van de uitkomsten en kwaliteit van leven voor CLL-patiënten.
Wat was het meest frustrerende onderdeel van je onderzoek?
Een groot deel van mijn proefschrift omvatte epidemiologische en klinische studies. Maar ik werkte ook aan 2 translationele projecten die bijzonder leerzaam waren omdat ze me veel inzichten hebben gegeven in laboratoriumtechnieken. Echter, het uitvoeren van de experimenten bleek vaak frustrerend omdat het niet altijd volgens plan verliep. Een specifiek voorbeeld is een experiment over de toepassing van celvrij DNA bij CLL-patiënten, dat herhaaldelijk mislukte door uitdrogende ‘beads’ veroorzaakt door onjuist gebruik van de flowkast. Ondanks deze tegenslagen hebben we het project succesvol kunnen afronden, waarbij we laten zien dat celvrij DNA de ziekteactiviteit weerspiegelt en waardevolle informatie biedt over de dynamiek van de ziekte in alle compartimenten. Tevens heeft dit project geleid tot de implementatie van de celvrij DNA-‘pipeline’ in ons laboratorium op de afdeling immunologie in het Erasmus MC, zodat het nu ook vaker toegepast kan worden in onderzoeksverband.
Welk moment/inzicht bracht een doorbraak?
Een belangrijke boodschap is dat de kwaliteit van leven toeneemt bij niet-fitte patiënten die behandeld worden met venetoclax en obinutuzumab in de HOVON139-studie. Tegelijk beschrijf ik een reductie in het aantal geriatrische beperkingen tijdens de behandeling. Ook laat ik zien dat een geriatrische beoordeling bij aanvang van de therapie nuttig is om het risico op toxiciteit te evalueren. Deze resultaten illustreren dat een groot deel van de kwetsbaarheid van CLL-patiënten veroorzaakt kan worden door de ziekte. Dit benadrukt het belang om gerichte therapieën niet te onthouden aan oudere of kwetsbare patiënten, die nog steeds de grootste oversterfte vertonen. Een andere interessante bevinding is dat subset #8 CLL-patiënten een verhoogde celcyclusactiviteit hebben, wat een verhoogd risico geeft op transformatie naar een richtersyndroom. Deze specifieke mRNA-signatuur kon ik 3 jaar voor de transformatie detecteren, wat een vroegtijdige diagnostiek en behandeling en de overlevingskansen van deze kwetsbare subgroep zou kunnen verbeteren.
Wat is de vervolgvraag die voortkomt uit jouw onderzoek?
Een belangrijk vervolgpunt betreft de effectiviteit van chemo-immunotherapie en doelgerichte therapie in een populatiegebaseerd cohort. We hebben aangetoond dat deze behandelingen effectief zijn, maar er is behoefte aan verdere informatie over de optimale sequencing van behandelingen binnen verschillende moleculaire subgroepen. Een andere vraag is of de aanwezigheid van andere moleculaire kenmerken, zoals specifieke stereotype subsets of kleine TP53-klonen (VAF < 10%) therapeutische implicaties gaan hebben. Daarnaast is er behoefte aan meer inzicht in hoe de overleving en het spectrum van secundaire primaire maligniteiten veranderen na verdere implementatie van doelgerichte therapieën. De follow-up is nu nog te kort om definitieve uitspraken te doen over deze aspecten.
Wat neem je zelf mee uit jouw promotieonderzoek? Wat zijn jouw volgende stappen?
Ik heb enorm genoten van mijn promotietraject en veel geleerd tijdens deze periode, zowel op wetenschappelijk als persoonlijk vlak. Momenteel ben ik in opleiding tot internist in het Erasmus MC en ik hoop mijn opleiding tot specialist te blijven combineren met wetenschappelijk onderzoek. Inmiddels zijn we bezig met het schrijven van een onderzoeksvoorstel om bovengenoemde klinische vraagstukken verder uit te diepen. Er komt dus zeker een vervolg!