In Nederland zijn onlangs enkele patiënten met retinitis pigmentosa, veroorzaakt door een mutatie in het RPGR-gen, behandeld met een nieuwe gentherapie. Het doel van deze behandeling is het tot stilstand brengen van de verslechtering. Deze behandelingen vinden plaats in het kader van een internationale wetenschappelijke trial. Oogarts Niels Crama (Radboudumc, Nijmegen) heeft enkele patiënten behandeld en vertelt onder andere over de mogelijkheden die dergelijke gentherapie biedt en welke stappen er gezet moesten worden om tot de daadwerkelijke toepassing ervan te komen.
“Dat ik als vitreoretinaal chirurg aan een dergelijke innovatie kan bijdragen, is uiteraard heel mooi, maar dit kan alleen doordat ik in het Radboudumc samenwerk met een aantal experts op het gebied van medische retina en ophthalmogenetica”, aldus Crama. “Het oog is bij uitstek een orgaan dat geschikt is voor gentherapie. De kans op bijwerkingen bij gentherapie in het oog is vele malen kleiner dan bij andere vormen van gentherapie die systemisch worden toegediend. Desalniettemin geldt er toch een heel strikt protocol voor follow-up en immuunsuppressieve medicatie (prednison). Wat we nu doen met RPGR-gentherapie is technisch hetzelfde als wat we eerder deden bij de behandeling van patiënten met een mutatie in het RPE65-gen, alleen vindt deze therapie nu in trialverband plaats waarbij er nog strengere eisen worden gesteld aan de inclusie van patiënten en aan het uitvoerend centrum. In het Radboudumc kunnen we dergelijke wetenschappelijke trials faciliteren, omdat we beschikken over een oogheelkundig trialcentrum met zeer gemotiveerde medewerkers. Zonder hen zou dit niet mogelijk zijn.”
Inclusie
Om voor behandeling in aanmerking te komen, moeten patiënten aan strenge inclusiecriteria voldoen. Crama legt uit: “Allereerst moet zeker zijn dat de patiënt de bewuste mutatie in het RPGR-gen heeft. Daarnaast moet er nog voldoende retinale restfunctie aanwezig zijn. Deze functie wordt uitgebreid getest, inclusief een proef waarbij mensen bij verschillende lichtintensiteiten door een doolhof moeten manoeuvreren. Als alle uitslagen bekend zijn, wordt bepaald of de betreffende patiënt in aanmerking komt. Patiënten worden gerandomiseerd en horen vervolgens of ze in de groep terechtkomen die direct wordt behandeld, of in de zogenaamde extended group die een jaar later wordt behandeld. In principe worden beide ogen behandeld, waarbij er ongeveer 3 weken zitten tussen de behandeling van het eerste en het tweede oog.” Om aan te kunnen tonen dat de behandelde ogen het beter doen dan volgens het natuurlijke beloop, is een lange follow-up (4 jaar) nodig. “De patiënt moet zich ervan bewust zijn dat een behandeling binnen een wetenschappelijke studie heel veel verplichte extra controles en onderzoeken vergt. Het is belangrijk te weten dat ze waarschijnlijk niet meer in aanmerking komen voor toekomstige trials met een mogelijk betere therapie voor hun aandoening. Het informed-consentgesprek is dus erg belangrijk,” stelt Crama.
De ingreep van voorbereiding tot follow-up
Terwijl vrijwel alle vitreoretinale operaties onder lokale anesthesie worden verricht, is het bij deze trial verplicht dat de operatie onder narcose plaatsvindt. “Alvorens je als chirurg de ingreep mag verrichten, moet je overigens eerst ‘bewijzen’ dat je de techniek kent en beheerst, hoe ervaren je ook bent”, vertelt Crama. “Dat betekent online meetings met de centrale studie-organisatie, protocollen doornemen, het bekijken van illustratievideo’s en de operatie verrichten middels een virtual-realitysysteem. Daarnaast moet ook een collega van het centrum eenzelfde training doorlopen voor het geval er plots iets met mij zou gebeuren. Tijdens de eerste échte ingreep komt de medisch coördinator uit Amerika meekijken op de OK om uiteindelijk definitief akkoord te geven dat ik als chirurg ook vervolgingrepen mag blijven doen. Dit zijn allemaal extra eisen binnen een dergelijke trial.”
De operatietechniek bestaat uit een pars plana vitrectomie; het glasvocht wordt zo volledig mogelijk verwijderd. Omdat het relatief jonge mensen betreft waarbij geen sprake is van cataract, wordt de lens intact gelaten. Bij retinitis pigmentosa is er in vrijwel alle gevallen ook een laagje VCR (dun epiretinaal restje van glasvochtcortex) aanwezig. Dit wordt verwijderd alvorens de subretinale injectie verricht wordt.
Op de ochtend van de operatie wordt altijd gecontroleerd of de patiënt nog instemt met de operatie en of er eventuele plotse veranderingen zijn, waaronder ziekte, waardoor de ingreep geen doorgang kan vinden. Is alles in orde, dan wordt de rest van de procedure in gang gezet. Crama legt uit waarom dit belangrijk is: “Op de dag van de operatie bereidt de apotheker de medicatie die vervolgens binnen 4 uur moet worden toegediend. Dat betekent dat de afstemming tussen polikliniek, apotheek en OK heel nauw luistert.” De apotheek levert 2 spuitjes: 1 voor de toediening en 1 als back-up. Het spuitje wordt tijdens de operatie bevestigd aan een doseermechanisme waarmee de medicatie uiterst precies gedoseerd kan worden. Het naaldje waardoor de medicatie onder de retina wordt geïnjecteerd, heeft een diameter van 41Ga (dat is nog dunner dan 0,1 millimeter). “De subretinale injectie wordt vlak naast de vaatboog toegediend”, legt Crama uit. “Dat doen we op één of zo nodig meerdere plekken, totdat er voldoende van de medicatie onder de macula zit, meestal tussen de 0,1 en 0,4 ml. Aan het eind van de ingreep wordt er lucht in de glasvochtruimte gebracht. Dit zorgt er tevens voor dat de subretinale vloeistof zich gelijkmatig onder de macula verspreidt. Ook dat moet overigens weer nauwkeurig op video en foto worden vastgelegd volgens het studieprotocol.”
Patiëntperspectief
Zoals reeds kort aangestipt, moeten patiënten goed op de hoogte zijn van wat ze van de ingreep verwachten, benadrukt Crama. “Het doel blijft om de achteruitgang te stoppen, maar vaak blijft het toch heel spannend omdat we ingrijpen in een oog dat nog redelijk goed functioneert. Er blijft altijd een kleine kans dat er door de ingreep een bloeding van de retina of chorioidea ontstaat, met mogelijke gevolgen voor de visus. De eerste 10 dagen na de operatie hebben de patiënten last van de luchtbel in het oog. Dit belemmert hun zicht aanzienlijk. Begeleiding ten aanzien van de verwachtingen voor, maar ook vlak na de operatie is dan ook essentieel. Zeker omdat in de eerste weken na de operatie de gezichtsscherpte nog niet optimaal is en er sprake kan zijn van metamorfopsie. Patiënten moeten binnen 3-4 weken aan het tweede oog behandeld worden; als na 3 weken het herstel nog niet volledig is, moeten ze wel al besluiten of ze die tweede operatie willen. Dat kan lastige keuzen opleveren. Gelukkig verliep het herstel bij de inmiddels geopereerde patiënten voorspoedig.”
De vele media-aandacht die deze operatie kreeg, heeft tot veel animo bij patiënten geleid, vertelt Crama. “Het wakkert bij veel patiënten toch de hoop aan dat het ook voor hen geschikt is. Maar het blijft belangrijk om te benadrukken dat deze behandeling helaas niet voor alle vormen van retinitis pigmentosa geschikt is. De ontwikkelingen op het gebied van gentherapie binnen de oogheelkunde zijn in ieder geval geweldig; ik ben blij daar een bijdrage aan te kunnen leveren.”
Gentherapie
Het Radboudumc had in maart 2023 de primeur om in het kader van een internationale klinische studie als eerste in Nederland een patiënt met een retinitis pigmentosa wegens een RPGR-genmutatie te behandelen met een nieuwe vorm van experimentele gentherapie.
1:3000 Nederlanders heeft een vorm van retinitis pigmentosa. Bij 10-20% is een verandering in het RPGR-gen de oorzaak.
Gentherapie bestaat uit een onklaar gemaakt virus (vector) waar een nieuw stukje genetisch materiaal aan is geplakt. Doel van de behandeling is het voorkomen van blindheid.
In het Radboudumc wordt onder meer gewerkt aan het identificeren van genen door eigen genetisch onderzoek in de patiëntpopulatie. Daarnaast is er ook een Europese database waar dergelijke informatie wordt opgeslagen.