Gerandomiseerde studie naar ballon pulmonalis angioplastiek bij CTEPD zonder PH

Chronische trombo-embolische pulmonale ziekte (CTEPD) zonder pulmonale hypertensie (PH) is een onvoldoende erkende complicatie van longembolieën. Mensen met CTEPD zonder PH hebben vaak nog klachten van dyspneu bij inspanning, maar voor hen is geen officiële behandeling beschikbaar.¹ “Om te onderzoek of we de kwaliteit van leven en de inspanningstolerantie van deze patiënten kunnen verbeteren is de BALLOON-studie gestart”, zegt longarts en hoofdonderzoeker van de studie Josien van Es (Amsterdam UMC). Hierin ondergaan mensen met symptomatische CTEPD zonder PH ballon pulmonalis angioplastiek (BPA) een dotterprocedure, die effectief en veilig is gebleken bij chronische trombo-embolische ziekte met pulmonale hypertensie (CTEPH). “Hoewel we nog maar 10 van de geplande 60 patiënten geïncludeerd hebben, zien we al enorme verbeteringen bij sommigen die de BPA reeds afgerond hebben.”

“Van de mensen die longembolieën hebben gehad, houdt ongeveer 50% last van chronische stolsels en blijft ongeveer 50% klachten houden als kortademigheid”, legt Josien van Es uit. “Maar er is ook een kleine groep mensen die zowel last heeft van chronische stolsels, als klachten. Een deel van hen heeft CTEPH en een ander deel CTEPD zonder PH.” De exacte prevalentie van CTEPD zonder PH is onduidelijk, maar recent onderzoek laat zien dat van de mensen met een acuut veneus trombo-embolisch event er na 2 jaar bij ongeveer 5% sprake is van CTEPH en ook bij ongeveer 5% van CTEPD zonder PH.² “En ondanks dat we dat niet 100% zeker weten, lijkt CTEPD zonder PH echt een ander ziektebeeld en niet zozeer een voorloper van CTEPH.”   

Onbevredigend en frustrerend

Naar behandelingen voor CTEPH is veel onderzoek gedaan, zegt Van Es. “CTEPH is een zeldzame, dodelijke aandoening met chronische longembolieën en een verhoogde druk in de pulmonaalarteriën.³ De behandeling van eerste keuze is pulmonalis endarteriëctomie (PEA), een zeer zware ingreep. Als mensen deze ingreep niet aankunnen omdat ze te fragiel zijn, kampen met (te) veel comorbiditeit of als de chronische longembolieën zich niet lenen voor operatie, is BPA een optie. Ook is er veel onderzoek gedaan naar PH-specifieke medicatie bij deze patiënten.” Maar bij mensen met CTEPD zonder PH heeft het inzetten van deze medicatie waarschijnlijk geen zin, omdat er geen sprake is van een verhoogde druk in de pulmonaalarteriën, vertelt Van Es verder. “En hoewel verschillende studies hebben laten zien dat PEA bij patiënten met symptomatische CTEPD zonder PH tot een verbetering van de klachten leidt, is dit wel een erg zware ingreep voor een niet-dodelijke aandoening.”^4-6 Ook BPA is bij deze patiënten beschreven en lijkt een gunstig effect te hebben, maar dit is niet gerandomiseerd uitgezocht, zegt Van Es.^7,8 “Er is dus geen duidelijke behandeling voor mensen met CTEPD zonder PH, wat onbevredigend is voor ons als behandelaars en frustrerend voor patiënten met aanhoudende klachten.” Daarom is de BALLOON-studie opgezet, waaraan naast Van Es ook 2 andere longartsen, een promovendus, een interventieradioloog en een vasculair geneeskundige meewerken. 

Nieuwe definitie PH

De BALLOON-studie heeft als doel op een gerandomiseerde wijze uit te zoeken of BPA een effectieve behandeling kan zijn voor CTEPD zonder PH. Patiënten komen in aanmerking voor de studie als zij CTEPD zonder PH hebben. Maar er speelt nog iets anders mee, zegt Van Es. “De definitie van PH is 2 jaar geleden aangepast. Waar we voorheen spraken van PH bij een gemiddelde druk in de arteria pulmonalis (mPAP) van > 25 mmHg, is dat nu al vanaf > 20 mmHg.⁹ Dit geeft dus een toename in het aantal mensen met CTEPH. Maar voor deze groep zijn eigenlijk geen behandelingen onderzocht, omdat alle studies naar CTEPH gedaan zijn bij patiënten met een mPAP van minimaal 25 mmHg. Daarom kunnen ook patiënten die volgens de oude definitie geen CTEPH hadden maar volgens de nieuwe definitie wel, deelnemen aan de BALLOON-studie.” Verder is het belangrijk dat patiënten voor inclusie deel hebben genomen aan een longrevalidatieprogramma (zie kader voor de in- en exclusiecriteria van de BALLOON-studie). Het is de bedoeling in totaal 60 patiënten te includeren en alle patiënten ondergaan uiteindelijk BPA. “We zijn er namelijk van overtuigd dat we mensen kunnen helpen met deze behandeling.” De patiënten die loten voor de BPA-groep, ondergaan deze procedure in de eerste 6 maanden (meestal zijn 1 à 2 sessies voldoende), daarna worden ze 6 maanden vervolgd. Andersom worden de patiënten die loten voor de controlegroep eerst 6 maanden vervolgd en ondergaan daarna alsnog BPA.  

Weinig complicaties

De primaire uitkomstmaat van de studie is de verbetering in kwaliteit van leven, gemeten na 6 maanden. Secundaire uitkomstmaten omvatten naast functionele status, klachten van dyspnoe, de generieke kwaliteit van leven en arbeidsproductiviteit, ook meer objectieve uitkomstmaten als de inspanningstolerantie en fietstestuitslagen. BPA zelf is geen experimentele behandeling, legt Van Es uit, en is in de handen van ervaren interventieradiologen veilig te noemen. “Uit onze eigen gegevens van de afgelopen jaren blijkt het percentage complicaties met BPA erg laag.” De studie loopt nu ongeveer een jaar in het Amsterdam UMC, maar opent mogelijk ook in het St. Antonius in Nieuwegein. Nadat 30 patiënten behandeld zijn, volgt een interimanalyse. 

Goede eerste resultaten

Hoewel er op dit moment nog maar 10 patiënten geïncludeerd zijn, waarvan er inmiddels 7 BPA hebben ondergaan, zijn Van Es en haar team enthousiast over de eerste resultaten. “Het lijkt erop dat degenen die er baat bij hebben, gelijk ook heel veel verbetering vertonen.” Met name de uitkomsten van de inspanningstesten verbeterden enorm na BPA. “In de toekomst hopen we tevens duidelijk te hebben welke patiënteigenschappen een succesvolle behandeling voorspellen. Van Es benadrukt dan ook dat mensen met CTEPD zonder PH welkom zijn in het Amsterdam UMC, locatie VUmc, om te evalueren of ze in aanmerking komen voor de studie. “Alhoewel dit nog hele vroege data zijn en we de studie verder moeten afmaken, denk ik echt dat we patiënten met CTEPD zonder PH met deze behandeling een betere kwaliteit van leven kunnen geven en een beter inspanningsvermogen.” 

In- en exclusiecriteria BALLOON-studie¹⁰  

Belangrijkste inclusiecriteria: 

• Diagnose van CTEPD zonder of met slechts milde PH
• Leeftijd van 18-80
• Clinical Frailty Scale score < 5
• Functionele beperkingen (New York Heart Association klasse ≥ 2)
• Acute longembolie die ten minste 3 maanden voorafgaand aan opname objectief is gediagnosticeerd en adequaat werd behandeld met antistollingstherapie
• Radiologische perfusiedefecten (≥ 3 segmentale perfusiedefecten)
• Patiënten dienen recent (binnen 2 maanden voor randomisatie) een longrevalidatieprogramma van ten minste 8 weken te hebben doorlopen
• Fietstesten uitgevoerd na het longrevalidatieprogramma
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Belangrijkste exclusiecriteria: 

• Een eerdere pulmonale vaatbehandeling zoals BPA of PEA
• Chronische longembolieën die niet in aanmerking komen voor BPA
• Ernstige acute of chronische cardiopulmonale comorbiditeiten met een verwachte invloed op het inspanningsvermogen en/of de gasuitwisseling
• Onvermogen om fietstesten te ondergaan
• Contrastallergie
• Creatinineklaring < 30ml/min
• Zwangerschap of borstvoeding

Referenties: 

1. McGuire WC, Alotaibi M, Morris TA, et al. Chronic thromboembolic disease: epidemiology, assessment with invasive cardiopulmonary exercise testing, and options for management. Structural Heart. 2021;5:120-7. 
2. Held M, Pfeuffer-Jovic E, Wilkens H, et al. Frequency and characterization of CTEPH and CTEPD according to the mPAP threshold > 20 mm Hg: Retrospective analysis from data of a prospective PE aftercare program. Respir Med. 2023:210:107177. 
3. Klok FA, Couturaud F, Delcroix M, et al. Diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism. Eur Respir J. 2020;55:2000189. 
4. Taboada D, Pepke-Zaba J, Jenkins DP, et al. Outcome of pulmonary endarterectomy in symptomatic chronic thromboembolic disease. Eur Respir J. 2014;44:1635-45. 
5. Guth S, Wiedenroth CB, Rieth A, et al. Exercise right heart catheterization before and after pulmonary endarterectomy in patients with chronic thromboembolic disease. Eur Respir J. 2018;52:1800458. 
6. Van Kan C, van der Plas MN, Reesink HJ, et al. Hemodynamic and ventilatory responses during exercise in chronic thromboembolic disease. J Thorac Cardiovasc Surg. 2016;152:763-71. 
7. Wiedenroth CB, Olsson KM, Guth S, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic disease. Pulm Circ. 2018;8(1):2045893217753122. 
8. Inami T, Kataoka M, Kikuchi H, et al. Balloon pulmonary angioplasty for symptomatic chronic thromboembolic disease without pulmonary hypertension at rest. Int J Cardiol. 2019:289:116-8. 
9. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43:3618-731. 
10. Ballon pulmonalis angioplastiek in chronische thromboembolische pulmonale ziekte zonder of met slechts milde pulmonale hypertensie: BALLOON-TRIAL.