Hij is gespecialiseerd in de optimalisatie van behandelstrategieën bij inflammatoire darmziekten (IBD). Mark Löwenberg, MDL-arts in het Amsterdam UMC, praat over 2 van dergelijke strategieën, de top-down- en de step-upbehandeling bij de ziekte van Crohn. Er zijn inmiddels veel therapeutische opties; wat ontbreekt zijn goede biomarkers om de behandelstrategie te sturen.
Als je iets positiefs over IBD zou willen zeggen, is het wel dat de medicamenteuze behandelopties sterk zijn toegenomen. Rond de eeuwwisseling werden infliximab en vervolgens adalimumab geregistreerd voor de ziekte van Crohn; later ook vedolizumab en ustekinumab. Onlangs is de eerste JAK-remmer (upadacitinib) geregistreerd voor de ziekte van Crohn. Het is voor Löwenberg aanleiding tot optimisme, al zijn zelfs deze therapeutische opties voor lang niet alle patiënten toereikend en zijn er nog veel openstaande vragen over het optimaal inzetten van de oude(re) en nieuwe middelen. “Daar valt nog heel veel winst te behalen. Trials hebben vaak strenge eindpunten; dan is 40-45% klinische remissie een goed resultaat. Ligt de lat nog wat hoger, namelijk bij slijmvliesherstel als eindpunt, dan kom je vaak uit rond de 30%. Een groot deel van de patiënten haalt dan dus een suboptimaal resultaat. En al krijg je de ontsteking onder controle, dan nog blijven functionele klachten en vermoeidheid vaak een probleem. We weten niet goed wat we daarmee aan moeten.”
Top-down versus step-up
Met behulp van het behandelprincipe ‘hit hard & hit early’ in een vroeg ziektestadium is het mogelijk om de behandeluitkomsten bij patiënten met de ziekte van Crohn te verbeteren. Leden van de PROFILE Study Group concludeerden op basis van recente resultaten van de PROFILE-studie1 bij behandelnaïeve patiënten met Crohn het volgende: een top-downbehandeling met infliximab plus een immunomodulator leidt tot aanzienlijk betere uitkomsten na een jaar dan versnelde step-upbehandeling. Zij stellen dat een top-downstrategie daarom overwogen moet worden als standaardbehandeling voor patiënten met recentelijk gediagnosticeerde Crohn.
Löwenberg noemt deze volgens hem ‘boude’ claim veel te kort door de bocht. “Vooropgesteld: het is een prachtig resultaat. Meteen het krachtige infliximab inzetten leidt bij zo’n 80% na een jaar tot steroïdvrije klinische remissie, en bij twee derde tot endoscopische remissie. Dan heb je de ziekte grotendeels weggeblazen. Maar bij deze relatief eenvoudig te behandelen categorie van behandelnaïeve patiënten zonder complicaties wíl je ook wel dat zo’n behandeling zo effectief is. Je moet het resultaat daarnaast afzetten tegen potentiële overbehandeling en kosten. Patiënten met een relatief gunstige prognose hebben geen top-downbehandeling nodig. En tot slot is de follow-up van een jaar relatief kort.” Löwenberg ziet deze strategie voorlopig nog niet in de behandelrichtlijnen terechtkomen. “Tenzij je een patiëntencategorie kan identificeren die hier het meeste baat van heeft.”
Ziektebeloop voorspellen
Daarmee zijn we wat betreft Löwenberg beland bij de crux van het optimaliseren van de behandeling van Crohn. “Je wilt graag bij voorbaat weten welke patiënten een agressievere aanpak nodig hebben. Veel crohnpatiënten zijn hiertoe bereid als er goede argumenten voor zijn. Maar bij een voorspeld mild beloop doen ze dat over het algemeen liever niet. Dan kun je kijken wat bijvoorbeeld een kuur budesonide doet, meer achteroverleunen en de patiënt af en toe op de polikliniek zien.”
Maar hoe kies je nu de juiste behandeling voor de juiste patiënt en bij welke patiënt kun je ‘achteroverleunen’ en bij welke niet? “Daar zijn we vaak slecht in”, aldus Löwenberg. “We missen goede biomarkers om te helpen voorspellen welke patiënten een ongunstig ziekteverloop hebben. En dus welke patiënten het meeste baat hebben van potente middelen of combinaties daarvan.” Naar combinatietherapieën wordt vrij veel onderzoek gedaan. “De nieuwe, vrij veilige geavanceerde therapieën van vandaag de dag kun je waarschijnlijk goed combineren, maar hier zit natuurlijk wel een prijskaartje aan.”
Genetische en andere biomarkers
Löwenberg zou het ‘ongelooflijk mooi’ vinden over biomarkers te beschikken die de behandeling al in een vroeg ziektestadium kunnen helpen sturen. Daar gebeurt ook onderzoek naar. “Bijvoorbeeld met DNA-methylatieprofielen om te voorspellen wie op welke behandeling gaat reageren. Nu is het vaak een kwestie van trial and error. Welk moleculaire pad moet je aanpakken met welk type medicijn bij welke patiënt, zonder jaren te verspillen aan het zoeken naar de juiste behandeling of combinatie van behandelingen?” NB In de PROFILE-studie kon niet worden bevestigd dat een genetische bloedmarker op basis van 17 genen patiënten kan identificeren die een hoger risico op opvlammingen hebben en dus potentieel meer baat hebben bij een top-downstrategie.1
Bij het ontbreken van prognostische biomarkers worden potentere middelen bij Crohn doorgaans pas ingezet als het ziekteverloop daartoe aanleiding geeft. Löwenberg: “Soms is de ziekte al bij de eerste presentatie zodanig ernstig, bijvoorbeeld bij een jonge patiënt met diepe zweren bij endoscopie en perianale ziekte, dat er eigenlijk geen discussie is welk medicijn je moet geven. Aan het andere eind van het spectrum heb je bijvoorbeeld een patiënt met alleen enkele aften in het terminale ileum zonder extra intestinale klachten en perianale ziekteactiviteit. Er is echter een groot grijs gebied daartussenin waarbij het beloop zich lastig laat voorspellen. Dat maakt het zowel complex als interessant.”
Fenotype ontoereikend
Zelfs op basis van het fenotype van de ziekte een behandeling kiezen, is niet altijd eenvoudig. “Bij Crohn correleert de ernst van de ziekte, geobjectiveerd met behulp van endoscopie en radiologie, lang niet altijd met de klachten. Iemand kan ernstige tekenen van ziekte hebben, maar geen klachten. Toch weet je dat er dan vroeg of laat problemen komen. Andersom kan iemand ernstige klachten hebben, maar met weinig objectiveerbare afwijkingen. Dus we hebben ook andere, objectieve parameters nodig voor de mate van ziekteactiviteit, en ook om de therapierespons te monitoren. We varen veelal op laboratoriumtesten, met name CRP in het bloed en calprotectine in de ontlasting. Heel interessant in dit verband is de echografie. We doen steeds minder endoscopieën en steeds meer niet-invasieve echografieën om de therapierespons te monitoren. Echografische eindpunten zien we ook steeds vaker terugkomen in klinische studies.”
Löwenberg betreedt kort een uitstapje naar de ‘science fiction’ van de videocapsule, die overigens al bezig is door te dringen in onderzoeksverband en in de dagelijkse praktijk. “Het is een camerapil die je inslikt en vervolgens het hele spijsverteringskanaal doorreist. Bij uitstek een goed instrument om te monitoren of een therapie aanslaat, en of je wel of niet een geavanceerde therapie moet starten.”
Optimisme
Al met al ziet Löwenberg, alle hoopvolle ontwikkelingen bij de behandeling van IBD ten spijt, nog steeds vaak behandelrefractaire patiënten. “Patiënten bij wie niets aanslaat, bij wie we continu achter de feiten aanlopen: vaak jonge patiënten met ernstige Crohn, met extra-intestinale klachten en perianale ziekteactiviteit. Vooral daar is nog enorm veel ruimte voor verbetering. Maar over het geheel genomen ben ik optimistisch.”
Een (negatieve) treat-to-targetstudie bij de ziekte van Crohn
Een treat-to-target (T2T) strategie met vroege endoscopie en intensivering van de behandeling met ustekinumab op geleide van biomarkers en klinische symptomen was bij patiënten met matige tot ernstige Crohn niet effectiever dan een klinisch gedreven onderhoudsstrategie. Als medeauteur van deze zogeheten STARDUST-trial2 verklaart Löwenberg het negatieve resultaat. “Ten eerste werd de behandeling in de controlegroep net zo vaak geïntensiveerd als in de interventiegroep. Ten tweede had een deel van de deelnemers milde endoscopische ziekteactiviteit bij inclusie; een minder intensief behandelschema is bij hen wellicht even effectief. Subgroepanalyses lieten echter wel voordelen van de T2T-strategie zien. Dat laatste was onder meer het geval bij deelnemers met een duidelijk verhoogd CRP bij inclusie.”
Dit interview is verschenen in MedNet Gastro-enterologie – Special IBD 2024. Ook deze artikelen zijn in de Special IBD verschenen:
- “Erkenning als expertisecentrum is stok achter de deur om te blijven innoveren”
- Mirikizumab en risankizumab vergeleken met ustekinumab bij ziekte van Crohn
- Het microbioom in relatie tot IBD: een puzzel van 1000+ stukjes
Referenties:
- Noor NM, Lee JC, Bond S, et al. A biomarker-stratified comparison of top-down versus accelerated step-up treatment strategies for patients with newly diagnosed Crohn’s disease (PROFILE): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9:415-27.
- Danese S, Vermeire S, D’Haens G, et al. Treat to target versus standard of care for patients with Crohn’s disease treated with ustekinumab (STARDUST): an open-label, multicentre, randomised phase 3b trial. Lancet gastroenterology & hepatology. 2022;7:294-306.