Een prestigieuze ‘ERC Synergy Grant’ van maar liefst 10 miljoen euro kan het voorkómen van reuma een stap dichterbij brengen. Reumatoloog prof. Tom Huizinga (LUMC) is een van de vier onderzoekers die het bedrag met elkaar gaan delen. “Ik denk dat we door dit onderzoek uiteindelijk kunnen gaan ingrijpen in de ontwikkeling van reuma.”
Huizinga doet onderzoek naar ACPA’s (anti-citrullinated protein antibodies): antilichamen tegen lichaamseigen eiwitten die iets zijn gewijzigd. In deze eiwitten is het aminozuur arginine vervangen door citrulline. Al lange tijd is bekend dat ACPA’s heel specifiek zijn voor reumatoïde artritis. Dat is onder andere onderzocht in een groot patiëntencohort in het LUMC. “We hebben aangetoond dat deze antilichamen voorspellend zijn voor het ontwikkelen van reuma”, vertelt Huizinga. “We ontdekten bovendien dat een deel van de ACPA’s iets groter is dan andere antilichamen. Dat komt door een extra suikergroep in het molecuul, precies op de bindingsplaats met het antigeen. We hebben dat vervolgens epidemiologisch en immunologisch onderzocht.”
Met suikertje altijd reuma
Met epidemiologisch onderzoek is gezocht naar mensen met ACPA’s. Bij ongeveer de helft van hen hebben deze antilichamen een extra suikergroep. Bij het volgen van deze mensen bleek dat zij allemaal reuma kregen. “Terwijl niet-versuikerde ACPA’s vrijwel nooit leiden tot reuma”, vervolgt Huizinga. “Kennelijk is het suikertje belangrijk in het ontwikkelen van reuma. Als we de processen daarachter beter gaan begrijpen, kunnen we daar misschien op ingrijpen en wellicht reuma voorkomen. Dat is de basis van onze aanvraag voor de ERC Synergy Grant.”
Daarnaast bleek uit moleculair onderzoek dat de plek van de suikergroep normaal gesproken niet voorkomt in een antilichaammolecuul. Hoe komt de suikergroep daar dan toch terecht? Huizinga legt uit dat dat een genetische achtergrond heeft: “De B-cellen die een ACPA aanmaken veranderen de genen daarvoor net zo lang totdat een landingsplaats ontstaat voor het suikertje. Het plaatsen van de suikergroep is dus een actief proces, waarna de suiker kennelijk een signaal afgeeft waardoor de B-cel niet doodgaat. Deze B-cellen ontsporen dus een beetje. We willen verder gaan onderzoeken wat dat signaal is en waarom het lichaam zoveel moeite doet voor deze processen. Waarbij als bijeffect een vervelende ziekte ontstaat, namelijk reuma.”
Positief
Huizinga wil onderzoeken wat het mechanisme is achter het signaal aan de B-cel. Hoe wordt dat gegeven? De Europese subsidie wordt de komende 5 jaar besteed aan onderzoek om die vraag te beantwoorden. Dat onderzoek gebeurt multidisciplinair, ook in samenwerking met onderzoekers in Kroatië en Portugal (zie kader). Huizinga: “Gordan Lauc uit Kroatië is expert in het analyseren van suikermoleculen. In Leiden richten we ons op biologisch en immunologisch onderzoek naar het signaal waardoor B-cellen niet doodgaan. Als we dat mechanisme beter begrijpen en we wellicht een interventie hebben ontwikkeld dat dit mechanisme remt, wordt dat door de Portugese immunoloog en dierenarts Salome Pinho getest in diermodellen.”
De verwachtingen over het onderzoek zijn hooggespannen. Huizinga is er positief over. “We werken al meer dan 20 jaar aan ACPA’s. We hebben daarvan al een unieke eigenschap ontdekt, en nu gaan we onderzoeken hoe de processen daarachter werken. Voorheen werden geneesmiddelen veelal ontwikkeld door stofjes uit te proberen bij patiënten. Dat is niet erg effectief. Als we eerst de biologie begrijpen, kunnen we gerichter een interventie ontwikkelen en daarmee patiënten beter behandelen. Ik hoop en denk dat we door dit onderzoek uiteindelijk kunnen gaan ingrijpen in de ontwikkeling van reuma.”
Vroeg behandelen
Over de ontwikkeling van reuma zijn de Leidse onderzoekers de afgelopen jaren al meer te weten gekomen. Vroeger werd gedacht dat reuma begon op het moment dat iemand gewrichtsontsteking kreeg. Maar er is internationaal retrospectief onderzoek gedaan, met name in Zweden, waar ook data over ziekteverzuim zijn gekoppeld aan klinische data. Daaruit bleek dat er al ziekteverzuim is voordat patiënten artritis ontwikkelen. “1 jaar voordat mensen artritis krijgen, kunnen zij al ziek zijn met moeheid en vage klachten”, aldus Huizinga. “Daarna ontstaan gewrichtsklachten en weer later reuma. Vanuit het LUMC hebben we medio vorig jaar in The Lancet onderzoek gepubliceerd waarin we mensen met gewrichtspijn, dus in een vroege fase, hebben behandeld met methotrexaat. Het bleek dat we in deze risicogroep de ontwikkeling van klinische artritis niet konden voorkomen, maar wel konden uitstellen. Vroege behandeling verminderde gewrichtsontstekingen, pijn en fysieke beperkingen en op MRI-scans waren minder gewrichtsontstekingen te zien. Het lijkt dus preventief mogelijk om de ziekte te modificeren.”1
Huizinga hoopt dat het de komende jaren mogelijk wordt om in te grijpen op de rijping van de ACPA-repons. “Dan kunnen we zorgen dat de extra suikergroep niet meer op deze antilichamen kan binden. En zo wellicht voorkomen dat reuma ontstaat.”
Prestigieus
De ERC Synergy Grants zijn bedoeld voor baanbrekende onderzoeksvoorstellen vanuit alle hoeken van de wetenschap. Huizinga vindt het eervol dat de onderzoeksgroep deze subsidie heeft ontvangen. “Ook vanuit bijvoorbeeld sterrenkunde, geschiedenis of klimaatwetenschappen komen aanvragen. Dus toekenning van de subsidie betekent een grote erkenning van je vakgebied. Dat wij de subsidie nu krijgen, is een compliment voor de reumatologie in Nederland en Europa. Het is prestigieus om deze subsidie toegekend te krijgen. Ik vind het fantastisch dat dit is gelukt met onderzoek binnen de reumatologie.”
In het LUMC werkt Huizinga samen met Manfred Wuhrer, hoogleraar Proteomics en Glycomics. Zij delen de persoonsgebonden subsidie met onderzoekers Salome Pinho (Universiteit Porto, Portugal) en Gordan Lauc (Genos en Zahreb University, Kroatië). “De eerste contacten met hen waren vooral via beeldverbinding, maar het idee is om wetenschappers uit de onderzoeksgroepen over en weer te gaan uitwisselen. Zo willen we er één onderzoeksteam van maken. Het centrum in Portugal staat wereldwijd bekend als topcentrum in de wetenschap. En ook in Kroatië zijn heel goede wetenschappers, met wie LUMC-collega’s uit de massaspectrometrie al lange tijd samenwerken.”
Referentie
- Krijbolder DI, Verstappen M, Van Dijk BT, et al. Intervention with methotrexate in patients with arthralgia at risk of rheumatoid arthritis to reduce the development of persistent arthritis and its disease burden (TREAT EARLIER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept trial. Lancet, 2022;400(10348):283-294.