De miljarden bacteriën in onze darmen mogen zich in een toenemende belangstelling verheugen; bij talloze ziektebeelden wordt het microbioom een (mogelijke) rol toegedicht. Kortom: het microbioom is ‘hot’. Deze mening wordt ook gedeeld door dr. Marcel de Zoete, universitair hoofddocent Host-Microbiota Interactions bij de afdeling Medische Microbiologie van het UMC Utrecht. Hij doet al sinds 2011 onderzoek naar het microbioom. Vooral de relatie microbioom en inflammatoire darmziekten heeft zijn interesse.
De Zoete lgt uit waar de groeiende belangstelling voor het microbioom zijn oorsprong vindt. “Met de komst van nieuwe sequencingtechnieken, zo’n 15-20 jaar geleden, was het mogelijk om op een goedkopere manier veel meer bacteriën te onderzoeken. Het ging niet langer om 1 enkele bacterie, maar hele microbiota konden vanaf toen in kaart worden gebracht. De hoeveelheid en diversiteit aan bacteriën in de darmen is dusdanig groot dat het logisch was om daar veel aandacht aan te besteden.” Bestond het onderzoek de eerste 10 jaar vooral uit inventariseren, nu is de fase aangebroken waarin onderzocht wordt wat gevonden associaties betekenen. “Associatie is niet per se causatie”, waarschuwt De Zoete. “Er zijn inmiddels veel claims gedaan waarvan een deel echt waar is, zoals bij inflammatoire darmziekten (IBD) en darmkanker. Bij deze aandoeningen spelen bacteriën duidelijk eeen rol.”
Het microbioom en IBD
“Op zich is de link tussen IBD en darmkanker en het microbioom logisch”, stelt De Zoete. “Deze aandoeningen spelen zich af in de darmen waardoor er directe interactie is met de daar aanwezige bacteriën. Resultaten uit studies met muismodellen laten duidelijk zien dat bacterievrije muizen vaak geen ontstekingen in de darmen ontwikkelen.” Toen De Zoete zich net bezighield met het microbioom werd duidelijk dat muizen die voor onderzoek gebruikt werden en afkomstig waren van verschillende bedrijven anders reageerden. “Dat zat ’m in de samenstelling van hun microbiota. De eerste mechanistische inzichten hoe bacteriën een rol spelen bij darmontstekingen zijn daarvan afkomstig.” Dit betreft echter slechts een deel van de puzzel. “Onderzoekers zijn dan ook nog steeds bezig te ontrafelen wat de onderliggende mechanismen zijn met het doel dit ook te kunnen toepassen, bijvoorbeeld via behandeling.”
Kip of het ei?
“Uit de sequencingstudies kwam duidelijk naar voren dat de microbiota van mensen met IBD anders waren. Maar dat was niet bij iedereen het geval. Bovendien zijn mensen vaak pas gesequenced op het moment dat ze al IBD hadden, waardoor niet duidelijk was of en in welke mate factoren zoals voeding, antibioticagebruik en medicamenteuze behandelingen het resultaat konden beïnvloeden.” Een typisch kip-of-het-eiprobleem: veroorzaakte de veranderde microbiota de IBD of is de microbiota veranderd door de ziekte? Daarnaast is er niet 1 specifieke bacterie die een hoofdrol speelt. De Zoete: “Ik denk dat het gaat om verhouding van verschillende bacteriën. De nieuwste inzichten wijzen erop dat niet moet worden gekeken naar de namen van bacteriën maar naar hun functies. Bepaalde bacteriën kunnen bijvoorbeeld bepaalde vezels efficiënt afbreken of zijn goed bestand tegen zuurstof. Zo kunnen klassen worden onderscheiden die elkaar deels overlappen.” Daarbij speelt ook de context een rol, vooral bij IBD, vindt hij. “Er zijn zo veel dingen die in theorie het samenspel tussen immuunsysteem en bacteriën en de darm beïnvloeden. Voor een deel is dat persoonlijk gebonden zoals genetische mutaties, dieet enzovoort.” Juist IBD, een heterogene ziekte waarbij verschillende bacteriën en hun functies een rol spelen, leent zich dan ook goed voor een indeling in klassen. “De ontsteking kan in de dunne darm zitten, de dikke darm of in de mond. Bepaalde combinaties van bacteriën zouden ervoor kunnen zorgen dat IBD zich als een bepaalde klasse manifesteert. Mogelijk spelen de pech- en geluksfactoren hierbij ook nog een rol.”
Holistische visie
Ziekten zoals IBD staan vaak niet op zichzelf. Zo is er een gedeeltelijke overlap met bepaalde reumatische aandoeningen. Gezien tegen het licht van het microbioom stelt De Zoete dat het mogelijk is dat een sterkere inflammatoire microbiota zorgt voor een overactivatie van het immuunsysteem in de darmen die vervolgens het gehele lichaam doorgaat. “Een bepaalde staat van de microbiota geeft bij sommige mensen IBD en bij andere wellicht andere klachten, omdat dit in combinatie met bepaalde genmutaties plaatsvindt.”
Verwachtingen
De Zoete had aanvankelijk wel verwacht dat vanaf het moment dat sequencing bij IBD een aanvang nam, er snel een duidelijke conclusie – welke bacterie met welke klachten geassocieerd is – zou zijn. “Uit dat onderzoek zijn wel veel data gekomen, maar die zijn toch enigszins teleurstellend. Echte concrete inzichten levert het vooralsnog niet op.” Op het gebied van de fecale microbiotatransplantatie zijn de resultaten wisselend. “Met name bij patiënten met colitis ulcerosa (UC) lijkt er voor specifieke groepen echt een voordeel te zijn, maar veel minder bij patiënten met de ziekte van Crohn (CD). Wat daar de onderliggende oorzaken van zijn, wordt momenteel uitgezocht.”
Eigen onderzoek
Op het gebied van IBD hebben De Zoete en zijn collegae twee onderzoekslijnen uitgezet. “De 1 is de meer traditionele lijn waarbij we kijken naar inflammatoire bacteriën die bij IBD een rol spelen.1 Dat doen we vanuit de hypothese dat bij IBD de bacteriën door de slijmlaag heen gaan, zich dicht op de darmepitheellaag nestelen en er dus directe interactie plaatsvindt met het immuunsysteem. We hebben methodes ontwikkeld om specifiek die bacteriën eruit te vissen.2 Daarmee houden we een handjevol over en die proberen we dan op te laten groeien in zuurstofvrije ruimtes. Dat levert een shortlist van bacteriestammen op; daarbij is er nog steeds diversiteit tussen mensen, maar bepaalde eigenschappen zien we wel terug. Onze tweede onderzoekslijn is erop gericht om vanuit dit onderzoek bepaalde functies van bacteriën te bestuderen. Daarbij werken we samen met de MDL-afdeling van het UMCU, maar ook met de afdeling Oncologie. Zo loopt er nu een nieuwe studie waarbij we kijken naar checkpoint-inhibitortherapie en de rol van bacteriën daarbij. “Vanuit muizenstudies werd duidelijk dat er een groot verschil zat in de feces van mensen die goed reageren op therapie en van non-responders. De darmcompositie heeft dus een effect op de behandeling. Wij – en andere onderzoekers – denken dat vooral de mate waarin de microbiota het immuunsysteem aanzet van persoon tot persoon verschilt. Hopelijk leidt dit uiteindelijk tot bruikbare inzichten voor de dagelijkse klinische praktijk.”
Dit interview is verschenen in MedNet Gastro-enterologie – Special IBD 2024. Ook deze artikelen zijn in de Special IBD verschenen:
- “Erkenning als expertisecentrum is stok achter de deur om te blijven innoveren”
- “Grote behoefte aan biomarkers die ziekteverloop van Crohn voorspellen”
- Mirikizumab en risankizumab vergeleken met ustekinumab bij ziekte van Crohn
Referenties :
- Shapiro JM, Zoete MR de, Palm NW, et al. Immunoglobulin A Targets a Unique Subset of the Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Cell Host Microbe. 2021 Jan 13;29:83-93.e3.
- Palm NW, Zoete MR de. Cullen TW, et al. Immunoglobulin A coating identifies colitogenic bacteria in inflammatory bowel disease. Cell. 2014 Aug 28;158:1000-10.