Op 20 januari jongstleden vond de 24ste editie plaats van het Nationale Longkanker Symposium, geheel naar traditie in de Amsterdamse Koepelkerk. Het programma belicht de belangrijkste ontwikkelingen in de thoracale oncologie van het voorgaande jaar en benadrukt het belang van deze ontwikkelingen voor de Nederlandse klinische situatie.
Behandeling en overleving van stadium III NSCLC
Zo’n 2.500 patiënten worden jaarlijks gediagnosticeerd met NSCLC stadium III. Een zeer heterogene en daardoor uitdagende patiëntengroep, stelde Ronald Damhuis, arts-onderzoeker bij IKNL. “De subgroepen verschuiven met de tijd en tussen landen bestaat een grote variatie in behandelopties”, zei hij. De PACIFIC-trial was de eerste studie waarin het effect van durvalumab na chemoradiotherapie werd onderzocht. Een subgroepanalyse uit 2022 toonde aan dat hiermee in Europa verhoudingsgewijs minder goede resultaten worden bereikt. Dit gaf aanleiding tot Den Suydersee-studie, om de trends in het gebruik van durvalumab tussen 2017 en 2021 in kaart te brengen. “Het gebruik ervan is in de loop van deze jaren toegenomen”, vertelde Damhuis. “De real world evidence ervan overtreft de resultaten uit de PACIFIC-studie, zeer verrassend. Waarom de resultaten na concurrent chemoradiatie gaandeweg beter worden, is nog onduidelijk. Wellicht heeft het te maken met de ontwikkelingen in bestralingstechnologie.”
Bij meer dan 50% van de patiënten wordt meer dan 6 weken gewacht met starten met durvalumab. Opvallend is dat de overleving in deze groep beter is. De behandeling lijkt ook effectief bij PD-L1-negatieve patiënten.
De volgende stap is de PAMPUS-studie, om de plaats van chirurgie te bepalen bij NSCLC stadium III na de introductie van durvalumab. “Chirurgie ligt voor Pampus”, grapte Damhuis over de conclusie van deze studie. Maar hij voegde eraan toe: “Misschien is het allemaal selectiebias en moeten we opnieuw beginnen met nieuwe trials. Dan echter geen gerandomiseerde klinische trials maar alternatieve studiedesigns.”
(Neo)adjuvante immuno-oncologie in resectabel NSCLC
De algehele overleving van NSCLC-patiënten met een resectabele tumor is slecht, stelde Enriqueta Felip, longarts van het Vall d’Hebron universiteitsziekenhuis Barcelona. Ze verwees naar de ESMO-richtlijnen over de rol van adjuvante chemotherapie voor deze patiëntengroep en naar de FDA-goedkeuring voor atezolizumab in deze setting. Ook haalde ze diverse studies aan die zijn gedaan om een beter beeld te krijgen van de waarde van immuuntherapie voor deze patiëntengroep, zoals IMpower010 en PEARLS/Keynote-091. “De eindpunten van deze 2 studies komen behoorlijk overeen”, stelde ze. Maar ze vroeg ook aandacht voor het gegeven dat het, in haar opinie, in de discussie over adjuvant versus neoadjuvant waarschijnlijk over verschillende patiëntengroepen gaat.
Haar conclusie was dat adjuvante immuuntherapie een standaardbehandeling zal worden in NSCLC in een vroeg stadium waarbij sprake is van een EGFR– of ALK-mutatie. Bij stadium II en IIIA met PD-L1 > 50% en een EGFR– of ALK-mutatie gaat het om atezolizumab. Pembrolizumab is een potentieel nieuwe behandeloptie voor stadium II en IIIA NSCLC na complete resectie en – indien aanbevolen – adjuvante chemotherapie, ongeacht de PD-L1 expressie. Het veiligheidsprofiel van pembrolizumab en atezolizumab is naar verwachting, stelde Felip. Vooraf opereren is standaardzorg bij stadium I, stelde ze, en moet bij stadium II op individuele patiëntbasis worden bepaald. Ze benadrukte hierbij het belang van een multidisciplinaire aanpak. Ten slotte stelde ze dat bij NSCLC vroeg stadium biomarkertesting en vaststelling van de PD-L1 noodzakelijk is. ctDNA- en MRD-technologie kunnen helpen om de therapie te individualiseren.
De MEDIAS-trial, een gerandomiseerde studie
Met de verdenking op NSCLC en de afwezigheid van afstandsmetastasen moet volgens de Nederlandse en Europese richtlijnen mediastinale stadiëring plaatsvinden middels endobronchiale (EBUS) en/of endoscopische endo-echografie met de EBUS-scoop (EUS-B). EBUS versus EBUS plus EUS geeft in 9% van de gevallen een uitkomst die tot een andere behandeloptie kan leiden, memoreerde Jelle Bousema, arts-onderzoeker van het Máxima Medisch Centrum.
Bousema stelde dat mediastinoscopie ter controle na een negatieve endosonografie waardevol is. Maar de waarde ervan staat ter discussie omdat het extra kosten met zich meebrengt, het diagnostische traject en de start van de behandeling vertraagt en gepaard gaat met mortaliteit. Vandaar de MEDIAS-trial, waarin aanvullende mediastinoscopie werd afgezet tegen direct een tumorresectie. De uitkomst ervan is dat directe resectie niet inferieur is voor de uitkomst of voor de morbiditeit of de 30-dagenmortaliteit. Bousema concludeerde op basis hiervan dat deze trial een sterke indicatie geeft dat mediastinoscopie na negatieve systematische endosonografie achterwege kan worden gelaten bij NSCLC-patiënten met een resectabele tumor en cN1-3 of een centraal (FDG non-avid of groter dan 3 centimeter) perifeer gelokaliseerde tumor.
Stadiëring van het mediastinum
De rol van invasieve mediastinale stadiëring is al jaren onderwerp van discussie, stelde Eric Lim, hoogleraar longchirurgie, Royal Brompton Hospital Londen. De waarde die eraan wordt toegekend, is het excluderen voor operatie van patiënten met positieve lymfeklieren. Maar onderzoek dat Lim in 2010 verrichtte, liet zien dat opereren bij NSCLC stadium III/N2 de algehele overleving van patiënten verbetert. “Toch duurde het tot 2019 tot de NICE-richtlijn hierop werd aangepast”, vertelde hij, “ondanks het feit dat tussentijds geen andere trials hadden plaatsgevonden. De vraag daarbij is: waarom dan nog stadiëren? De hele wereld is er al van overtuigd dat chirurgie van waarde is. Trials hebben geleid tot de consensus dat de combinatie van chemo-immuno-oncologie en resectie veruit superieur is aan chemotherapie en resectie.”
Hij concludeerde dan ook dat invasieve mediastinale stadiëring irrelevant is. “De patiënten zullen ons dankbaar zijn voor deze conclusie”, zei hij erbij. “Bovendien reduceert het de behandeltijd en de behandelkosten.”
De rol van ablatieve lokale therapie bij oligometastase
Er is sprake van kennisgebrek over de rol van lokale therapie in de behandeling van stadium IV NSCLC met oligometastasering, stelde José Belderbos, radiotherapeut Antoni van Leeuwenhoek. Voor dit stadium wordt vaak een hoge dosering radiotherapie toegepast, maar dit kan conflicterend zijn met targeted therapieën. Het kan leiden tot onderbehandeling of tot ongewenste toxiciteit. “We worden hierbij niet geholpen door de richtlijn”, zei ze, “met als gevolg dat sprake is van een grote behandelvariatie.”
De SINDAS-trial toont aan dat bij EGFR-gemuteerd NSCLC met oligometastasen de toevoeging van lokale therapie statistisch significante meerwaarde heeft voor de progressievrije overleving en de algehele overleving boven uitsluitend eerstelijns TKI. “Erg indrukwekkend”, aldus Belderbos. De NORTHSTAR-trial moet meer duidelijkheid gaan bieden over de meerwaarde van osimertinib met of zonder lokale consolidatietherapie voor patiënten met EGFR-gemuteerd gemetastaseerd NSCLC. Ook vindt onderzoek plaats naar continu versus onderbroken targeted therapie tijdens op metastasen gerichte stereotactische radiotherapie.
Er is bewijs dat lokale ablatieve therapie de overleving verbetert wanneer sprake is van oligometastasen. Ook is de rol van stereotactische radiotherapie hierbij duidelijk aangetoond. En er is duidelijk positief resultaat voor de meerwaarde van upfront hypogefractioneerde radiotherapie om de systemische antitumorrespons van eerste en tweede generaties TKI’s te versterken. Het is zaak nu radiotherapie toe te voegen aan fase I-III klinische trials waarin nieuwe middelen worden getest.
Het is tijd voor een richtlijn die helderheid gaat bieden, concludeerde Belderbos. Daarvan wordt nu ook werk gemaakt in een ESMO-ESTRO project. Monique de Jong, radiotherapeut in het Antoni van Leeuwenhoek, speelt hierin een belangrijke rol. Tot die tijd moeten behandelbeslissingen in ieder geval in multidisciplinaire teams worden genomen, stelde Belderbos. Ook is het aanbevolen ablatieve lokale therapie te integreren, ongeacht de aanwezigheid van activerende driver mutaties.
De behandeling van maligne pleuraal mesothelioom
Hoogleraar Rolf Stahel, oncoloog universiteitsziekenhuis Zürich, stelde de vraag of er bij maligne pleuraal mesothelioom een plaats is voor chirurgie. “Er zijn gelovers en niet-gelovers, maar geen data”, zei hij. “Mijn bias is dat ik zelf werk in een centrum waar het veel gebeurt. De MARS 2-trial moet meer duidelijkheid gaan bieden.”
Voor de eerstelijnsbehandeling geeft de MAPS-trial duidelijkheid: toevoeging van bevacizumab aan pemetrexed plus cisplatin geeft een significant betere algehele overleving bij maligne pleuraal mesothelioom. De CheckMate 743-studie toont aan dat eerstelijns nivolumab plus ipilimumab superieur is aan chemotherapie bij niet resectabel maligne pleuraal mesothelioom. “Er komen weer nieuwe trials aan die wellicht van invloed kunnen zijn op hoe we in de toekomst zullen handelen”, voegde Stahel hieraan toe.
Waar het om adjuvante of neoadjuvante behandeling gaat, is tot nu toe sprake van te veel kleine fase I en II-trials die geen echte antwoorden geven, stelde Stahel. Voor de rol van immuuncheckpointremmers in de tweede lijn kunnen de uitkomsten van PROMISE-meso-trial (pembrolizumab versus chemotherapie) en de CONFIRM-trial (nivolumab versus placebo) van waarde zijn. Waar het om biomarkergedreven therapieën gaat, bieden de trials tot nu toe weinig resultaat met klinische relevantie, stelde Stahel. Over de waarde van CAR T-celtherapie kan nog niets worden gezegd.
De PEMMELA-studie, nieuwe tweedelijnsbehandeling in mesothelioom?
Waar mesothelioom in de jaren zestig een slechte overleving kende, hebben chemotherapie en eerdere diagnosestelling in de loop der jaren voor enige verbetering gezorgd. Toch blijft sprake van een grote ‘unmet medical need’ en ook tweedelijnsbehandeling met nivolumab heeft daarin geen oplossing geboden, stelde Sjaak Burgers, longarts Antoni van Leeuwenhoek. Vandaar de PEMMELA-trial, waarin de waarde wordt onderzocht van pembrolizumab plus lenvatinib als tweede- en derdelijnsbehandeling bij maligne pleuraal mesothelioom. Lenvatinib heeft meerdere targets: VEGFR 1-2-3, FGFR 1-2-3-4, PDGFR a, RET en KIT. “Afzonderlijk werkt het niet, maar in combinatie met een anti-PD1-inhibitor wel”, zei Burgers. Het toont goede response rates in toepassing bij diverse typen solide tumoren, maar wel met ernstige diarree en vermoeidheid als bijwerkingen. Dit kan een reden zijn voor dosisreductie. De combinatie van nintedanib plus pembrolizumab is een alternatief, maar is wel minder effectief.
T-celtherapie in NSCLC
Van de diverse opties die bestaan voor celtherapie belichtte Willemijn Theelen, longarts Antoni van Leeuwenhoek, de optie van TIL-therapie (tumor infiltrating lymphocytes). Dit is een gepersonaliseerde autologe behandeling waarbij het gaat om de ex vivo uitgroei en expansie van tumor-residente T-cellen. De cellen worden na voorbereidende lymphodepleting chemotherapie teruggegeven aan de patiënt, ondersteund door de toediening van interleukine-2 om de in vivo celexpansie te bewerkstelligen en de antitumorrespons te versterken. “Bij melanoom wordt hiermee duurzaam resultaat bereikt in 20% van de patiënten”, vertelde ze. “Dit positieve resultaat opent de deur voor toepassing bij NSCLC.”
Vandaar de IOV-LUN-202-trial. Hiervoor hebben inmiddels 11 patiënten in Nederland informed consent getekend, van wie 6 de TIL-therapie al hebben ontvangen. In totaal, met de andere deelnemende centra (in de Verenigde Staten, Duitsland en Canada) gaat het inmiddels respectievelijk om 45 en 31 patiënten. De eerste conclusies hieruit zijn dat toepassing van TIL-therapie bij patiënten met gevorderde NSCLC haalbaar lijkt en dat de toxiciteit serieus is, maar hanteerbaar. De patiëntenselectie is belangrijk, benadrukte Theelen. Patiënten moeten voldoende fit zijn, vooral waar het om de long- en hartfunctie gaat. Bovendien moet de tumor indolent zijn. De rol van de tumormutatiebelasting is nog onduidelijk, evenals het effect van de tumorload. Ook is nog niet duidelijk of een eerdere respons op immuuncheckpointremmers positief is. “Zelfs als dit niet het geval is, zien we mogelijkheden”, zei Theelen, “maar er is nog een lange weg te gaan. We staan echt nog aan het begin.”
Hoe verder als de mogelijkheden voor standaardbehandelingen zijn uitgeput?
Zou je als behandelaar een patiënt voorstellen om te participeren in een fase I-trial? Deze vraag legde Gerrina Ruiter, longarts Antoni van Leeuwenhoek, voor aan haar gehoor. Het gaat in deze eerste fase om het bepalen van de toxiciteit en veiligheid van een nieuw geneesmiddel. “Patiënten kunnen uit altruïsme deelnemen aan zo’n studie, maar theoretisch kunnen ze er ook voordeel van hebben”, zei Ruiter. “En het kan zijn dat ze de intensieve aandacht van het zorgteam, waarvan bij zo’n trial sprake is, op prijs stellen, omdat ze al andere behandelingen hebben ondergaan zonder het gewenste effect.” Vrij van risico is participatie niet, benadrukte ze. Het risico om aan de behandeling zelf te overlijden is 0,7%.
Een reden voor inclusie in een fase I-trial kan zijn dat de patiënt karakteristieken heeft waarvoor het nieuwe middel juist wordt ontwikkeld. Zeldzame mutaties kunnen ook een reden zijn, zoals een EGFR2-fusie. Er zijn op dit moment 50 actieve fase I-studies, allemaal voor solide tumoren. Nieuw is de BEETLE-trial. Dit is een nieuwe epigenetische combinatietherapietest voor BAP1-deficiënt mesothelioom.