Hoewel niertransplantatie de behandeling van voorkeur is voor een groot deel van patiënten met nierfalen, verliezen veel patiënten hun donornier door chronische afstoting. In het proefschrift van Suzanne Bezstarosti werd onderzocht hoe matchen op HLA-epitopen tot betere uitkomsten in transplantatie kan leiden.
Momenteel wordt er in het niertransplantatieprogramma van Eurotransplant gematcht op HLA-A, -B en -DR om immunologische afstoting en de ontwikkeling van de novo donorspecifieke antistoffen (DSA) zoveel mogelijk te voorkomen. Echter, door het hoge polymorfisme van HLA en de schaarste aan organen ontvangen patiënten vrijwel altijd een donornier met enige vorm van HLA-mismatch. Aangezien de verschillen tussen de duizenden HLA-allelen verklaard kunnen worden door een paar honderd configuraties van polymorfe aminozuren (ook wel epitopen genoemd), zou het matchen op HLA-epitopen tot verminderde DSA-vorming kunnen leiden.
In het recente proefschrift worden HLA-epitopen experimenteel geverifieerd door middel van antistoffen. Humane recombinante monoclonale antistoffen gericht tegen HLA werden gegenereerd door het single-cellsorten van HLA-specifieke B-cellen uit perifeer bloed afkomstig van door zwangerschap geïmmuniseerde vrouwen. Deze monoclonale antistoffen werden vervolgens getest in Luminex-assays om de specificiteit te determineren. Door analyse van de aminozuursequenties van verschillende HLA-allelen kon vervolgens worden beredeneerd welke aminozuurmismatch de antistofrespons moet hebben geïnduceerd. Deze methode werd met name gericht op HLA-DQ, gezien de hoge prevalentie van donorspecifieke antistoffen gericht tegen HLA-DQ na niertransplantatie.
Internationaal classificatiesysteem voor HLA-epitopen
HLA-eplets zijn aminozuurconfiguraties die onderdeel uitmaken van een epitoop en die vaak gebruikt worden als surrogaat voor epitopen bij klinische studies. Echter, eplets zijn theoretisch bepaald door middel van de analyse van aminozuursequenties van de verschillende HLA-moleculen. Het verifiëren van eplets als daadwerkelijke targets van antilichamen is daarom van belang om uiteindelijk tot een lijst van klinisch relevante epletmismatches voor transplantatie te komen. Door het gebruik van verschillende methoden voor verificatie is de bewijskracht voor de antistofverificatie van individuele eplets wisselend. Een van de belangrijkste resultaten van het proefschrift is de introductie van een classificatiesysteem voor deze bewijskracht, en de hieruit voortvloeiende lijst van HLA-eplets die zijn geverifieerd met de meest hoogstaande methode voor antistofverificatie. Dit overzicht kan worden toegepast in klinische studies waarin de immunogeniciteit van individuele eplets in transplantatie wordt onderzocht en zou op termijn ook kunnen worden gebruikt als richtlijn voor klinisch relevante eplets in matchingstrategieën.
Reductie van immunosuppressiva
Een andere klinische toepassing van HLA-eplets is risicostratificatie na niertransplantatie. Momenteel is er geen geijkte manier van het inschatten van het immunologisch risico op afstoting en DSA-vorming, en worden patiënten grotendeels overbehandeld met immunosuppressiva, met een verhoogd risico op maligniteiten, infecties en cardiovasculaire ziekten tot gevolg. Onder andere celtherapieën met regulatoire T-cellen en mesenchymale stromale cellen worden onderzocht als manier om de dosering van immunosuppressiva te verlagen. Of onder deze condities het niveau van epletmismatch van invloed is op DSA-vorming was nog onbekend. De retrospectieve analyse van niertransplantatiepatiënten die werden behandeld met mesenchymale stamcellen met als doel tacrolimus af te bouwen (de TRITON-studie) toonde aan dat het aantal HLA-DQ-epletmismatches wel degelijk voorspellend is voor het ontwikkelen van HLA-DQ-gerichte antistoffen na het afbouwen van tacrolimus.
Tot slot wordt beschreven dat de analyse van aminozuurmismatches een goed alternatief is voor het analyseren van eplets (die bestaan uit een configuratie van aminozuren). Het voordeel van aminozuren ten opzichte van eplets is dat deze niet theoretisch gedefinieerd zijn, maar vaste entiteiten zijn. De analyse van een niertransplantatiecohort uit Leuven toonde aan dat niet alleen eplets, maar ook HLA-aminozuurmismatches (berekend door de HLA-EMMA-software) geassocieerd zijn met DSA-formatie.
Naast het gebruik van HLA-epitopen bij het selecteren van levende donoren, allocatie van organen van overleden donoren, en het vinden van een juiste match voor patiënten met veel donorspecifieke antistoffen, is posttransplantatierisicostratificatie een van de meest veelbelovende toepassingen van HLA-epitopen. Welke patiënten in aanmerking komen voor reductie van immunosuppressiva op basis van de epletmismatchload moet verder onderzocht worden in klinische studies.
De Promotie
Suzanne Bezstarosti promoveerde op 5 oktober 2023 op het proefschrift ‘HLA epitopes in kidney transplantation: from basic science to clinical application’ aan de Universiteit Leiden. Het onderzoek stond onder supervisie van promotores prof. dr. J.W. de Fijter en prof. dr. M.E.J. Reinders van de afdeling Nefrologie en copromotor dr. S. Heidt van de afdeling Immunologie. Suzanne Bezstarosti werkt momenteel als AIOS Interne geneeskunde in het Maasstad Ziekenhuis in Rotterdam.