Hooggespannen verwachtingen: zenuwstimulatie voor patiënten met RA

Behandeling van reumatoïde artritis (RA) door middel van elektrische stimulatie van de nervus vagus in de hals wordt al enige tijd onderzocht in verschillende patiëntenstudies. Meer recent is het onderzoek naar miltzenuwstimulatie. Een net opgestart klinisch onderzoek bekijkt de effecten van implantatie en activatie van een neurostimulator in de buik, dichtbij de milt, bij RA-patiënten. Dr. Frieda Koopman, reumatoloog in het Amsterdam UMC, is betrokken bij het onderzoek. “Stimulatie van zenuwen kan een nieuwe behandeloptie worden voor RA-patiënten die niet goed reageren op medicijnen, veel last hebben van bijwerkingen of liever geen geneesmiddelen gebruiken.”

“We weten dat activatie van de nervus vagus een ontstekingsremmend effect kan hebben”, vertelt Koopman. Ze verwijst daarmee naar een observatie in een invloedrijke studie uit 2002 van Kevin Tracy,¹ die hij de ‘inflammatoire reflex’ noemde: een neuraal netwerk dat immuuncellen in de milt herprogrammeert door middel van activatie van de nervus vagus, die op zijn beurt een verbinding heeft met de miltzenuw. Stimulatie van efferente zenuwen resulteert in verhoogde afgifte van noradrenaline in de milt, wat een effect heeft op circulerende immuuncellen. Verschillende biomedische bedrijven sprongen na deze ontdekking in het gat in de markt en ontwikkelden apparaten die de nervus vagus – en daarmee indirect de miltzenuw – kunnen activeren door afgifte van elektrische pulsjes. Koopman: “Uit dierproeven weten we dat de milt cruciaal is om deze zenuwstimulatie goed te laten verlopen. Bij dieren zonder milt gaf stimulatie namelijk geen onderdrukking van ontstekingsreacties.² Het Britse bedrijf Galvani Bioelectronics, dat bioelektronica ontwikkelt voor de behandeling van chronische ziektes, kwam daarom met het idee om de miltzenuw direct te stimuleren bij patiënten met RA, zodat de activatie specifiek in de zenuwen dicht bij het doelorgaan plaatsvindt.”

Veiligheid en werkzaamheid

Inmiddels heeft Galvani Bioelectronics een implanteerbare neurostimulator ontwikkeld ter grootte van een sleutel, die elektrische pulsen afgeeft aan een manchet die rondom de miltzenuw wordt geplaatst.³ Daarnaast bestaat het systeem uit een tablet voor de arts, een patiëntafstandsbediening en een oplader voor de batterij (figuur 1). Het bedrijf vroeg hoofdonderzoeker hoogleraar Sander Tas, dr. Frieda Koopman en andere onderzoekers uit het Amsterdam UMC om deel te nemen aan de fase IIa-studie naar de veiligheid, haalbaarheid en werkzaamheid van dit apparaat bij RA-patiënten (zie kader). “Galvani is naar ons toegekomen omdat we in dit ziekenhuis al bijna 20 jaar onderzoek doen naar de invloed van zenuwstimulatie op ontstekingsreacties”, vertelt Koopman. “Er zijn wereldwijd maar enkele ziekenhuizen die zenuwstimulatie met een implanteerbaar apparaat hebben gedaan bij reumapatiënten. Wij hebben die ervaring wel, want in dit ziekenhuis werd in 2016, onder leiding van hoogleraar Paul-Peter Tak, een fase IIa-studie uitgevoerd bij RA-patiënten naar de veiligheid en effectiviteit van stimulatie van de nervus vagus in de hals, met apparatuur ontwikkeld door Cyberonics.”⁴

Figuur 1. Het systeem van Galvani

Waarom zei het Amsterdam UMC ‘ja’ op de vraag van Galvani? Koopman: “Dit is een relevante studie, omdat een deel van de RA-patiënten niet goed reageert op medicijnen, veel last heeft van bijwerkingen of liever geen geneesmiddelen gebruikt. Mogelijk hebben zij baat bij een neurostimulator. Uit onze studie naar zenuwstimulatie in de hals bleek dat een deel van de RA-patiënten langdurig minder klachten had door gebruik van het apparaat. Dat gold zowel voor patiënten die na 3 maanden onvoldoende reageerden op methotrexaat en daarna meededen aan het onderzoek, als voor patiënten die ook onvoldoende reageerden op biologische DMARDs. Een kanttekening is dat de patiëntengroepen klein waren, rond de 10 patiënten per groep. Bovendien was het een open studie, waardoor placebo-effecten mogelijk een rol speelden.” Om definitief uitsluitsel te kunnen geven over de effectiviteit van zenuwstimulatie in de hals bij RA-patiënten voert het Amerikaanse bedrijf Setpoint Medical, dat zelf een miniatuur stimulator voor de nervus vagus heeft ontwikkeld, op dit moment een fase III-studie uit in ziekenhuizen in de Verenigde Staten.⁵ De resultaten van deze studie, waar het Amsterdam UMC niet bij betrokken is, worden later dit jaar verwacht.

In de hals of bij de milt?

Is Koopman hoopvoller over zenuwstimulatie in de hals of van de miltzenuw als therapie voor RA-patiënten? “Dat moet de toekomst uitwijzen. Aan de ene kant kan miltzenuwstimulatie mogelijk de voorkeur krijgen, omdat de hals een kwetsbaar gebied is om in te opereren. Door de elektrische pulsjes gaan de zenuw en omliggende spieren in de hals trillen. Dat kan leiden tot een samengeknepen gevoel, een hoestreflex en schorheid. Aan de andere kant weten we nu nog niet of miltzenuwstimulatie klachten geeft. Verder ervaren veel patiënten de klachten door zenuwstimulatie in de hals als overkomelijk. In onze studie konden ze het apparaat zelf activeren door een magneet voor het implantaat te houden. Ze konden de momenten – een paar keer per dag – dus zelf kiezen en de activatie duurde maar 1 minuut. Dat vonden ze niet heel ingrijpend. Maar uiteindelijk moet meer onderzoek uitwijzen of een implantaat in de hals of bij de milt veiliger en effectiever is voor de behandeling van RA en ook wat prettiger is voor patiënten.”

Tot slot spreekt Koopman haar hoop voor de toekomst uit. “Voor RA-patiënten met zeer therapie-refractaire klachten kan zenuwstimulatie mogelijk uitkomst bieden. Aangezien medicijnen en zenuwstimulatie op verschillende niveaus van het ziekteproces aangrijpen, kan een individuele zenuwstimulatietherapie mogelijk wél werken bij deze groep. Combinatietherapie is ook interessant om verder te onderzoeken. Patiënten die bijvoorbeeld onvoldoende reageren op methotrexaat met bDMARDs, reageren mogelijk wel op een combinatie van een normale dosering bDMARDs en zenuwstimulatie. Andere interessante combinaties zijn methotrexaat en zenuwstimulatie, of methotrexaat plus een bDMARD plus zenuwstimulatie. Dat biedt hoop voor patiënten die niet op medicatie reageren en voor patiënten met een gedeeltelijke respons, die mogelijk in remissie kunnen komen door een combinatie van therapieën.”

Opzet van het onderzoek

Het onderzoek naar miltzenuwstimulatie heeft als doel om te kijken naar de veiligheid en haalbaarheid van implantatie van een neurostimulator die de miltzenuw elektrisch stimuleert. Ook geeft de studie een eerste indicatie van de effectiviteit van deze therapie in een kleine groep patiënten. Het onderzoek vindt grotendeels plaats in ziekenhuizen in de Verenigde Staten, al doen ook enkele Europese ziekenhuizen mee, waaronder het Amsterdam UMC. De deelnemers zijn allemaal RA-patiënt met matige tot ernstige klachten. Zij hebben allen ten minste 2 bDMARDS en/of JAK-remmers gebruikt, waaronder een TNF-remmer. De eerste 4 patiënten worden ongeblindeerd behandeld, waarna de rest van de studie dubbelblind gerandomiseerd is. Een chirurg plaatst bij alle deelnemers laparoscopisch een implantaat. Voor dit deel van het onderzoek werkt Amsterdam UMC samen met chirurg dr. Misha Luyer van het Catharina Ziekenhuis in Eindhoven. Bij patiënten in de actieve groep wordt het apparaat zo geprogrammeerd dat het stimuleert, terwijl het bij patiënten in de niet-actieve groep geen actieve stimulatie geeft. Patiënten weten zelf niet of het apparaat aanstaat. Na 3 maanden wordt de blindering opgeheven en ontvangen patiënten zonder klinisch significante afname van hun klachten – doordat ze in de niet-actieve groep zaten of doordat het apparaat niet werkte – een JAK-remmer, baricitinib. De uitkomstmaten zijn deels gericht op veiligheid: veiligheidsincidenten, vragenlijsten rondom ervaringen van deelnemers en beeldvorming van de miltzenuw. Ook lezen onderzoekers weerstandswaarden uit van het apparaat, die signaleren of het apparaat goed werkt. Uitkomstmaten op het gebied van werkzaamheid zijn DAS28-scores en verschillende labwaarden, waaronder plasmaniveaus van CRP. Verder beantwoorden patiënten vragen over hun kwaliteit van leven. De follow-up van patiënten is maximaal 5 jaar. Het onderzoek wordt volledig gefinancierd door Galvani Bioelectronics.

Referenties

1. Tracey, K. The inflammatory reflex. Nature 420, 853–859 (2002). https://doi.org/10.1038/nature01321
2. Huston JM, Ochani M, Rosas-Ballina M, et al. Splenectomy inactivates the cholinergic antiinflammatory pathway during lethal endotoxemia and polymicrobial sepsis. J Exp Med. 2006 Jul 10;203(7):1623-8. doi: 10.1084/jem.20052362. Epub 2006 Jun 19. PMID: 16785311; PMCID: PMC2118357.
3. galvani.bio/
4. Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, et al. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A (2016) 113, 8284-9.
5. https://reset-ra.study/