Bij systemische sclerose kunnen ook de longen betrokken raken en zijn nieuwe behandelingen effectief gebleken. Daarom is er steeds meer samenwerking tussen longartsen en reumatologen. Vanuit de beide beroepsverenigingen is een gezamenlijk document gemaakt voor de inzet van antifibrotische medicatie bij longbetrokkenheid in het kader van een onderliggende systeemziekte. Door de sectie interstitiële longziekten van de NVALT is dit document inmiddels goedgekeurd, bij de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR) ligt het nog ter goedkeuring. “De meerwaarde van deze samenwerking is dat we leren van elkaars expertise”, vertelt longarts Jelle Miedema van het Erasmus MC in Rotterdam.
Bij systeemziekten die reumatologen zien en behandelen, komen interstitiële longafwijkingen (ILD) regelmatig voor. Systemische sclerose is een voorbeeld daarvan. Afhankelijk van de studiepopulatie kan bij ongeveer de helft van deze patiënten ILD aangetoond worden met een hoge resolutie CT-scan, vaak met het radiologische patroon van een nonspecific intersitial pneumonia (NSIP), weet Miedema. “Deze ILD kan zich bij systemische sclerose zowel vroeg als later tijdens het ziektebeloop ontwikkelen. Bij ongeveer 20-25% van de patiënten met ILD treedt achteruitgang op in een jaar. Dat kan snel gaan, soms in enkele maanden.”1
Grote invloed op prognose
Interstitiële longbetrokkenheid bij systemische sclerose draagt sterk bij aan verminderde mobiliteit en aan mortaliteit van patiënten. Ernstige ILD is een van de belangrijkste oorzaken van overlijden door systemische sclerose.2 Longbetrokkenheid heeft dus grote invloed op de prognose. “Daarom screenen wij alle naar ons doorverwezen patiënten met systemische sclerose met hoge resolutie CT”, legt Miedema uit. “De longbetrokkenheid is erg variabel en daarmee is de prognose sterk wisselend.”
Mogelijke behandelingen zijn cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil (MMF; zie kader). De middelen lijken ongeveer even effectief, maar MMF wordt beter verdragen.3 “Daarom starten wij met MMF als er longbetrokkenheid is die in ernst toeneemt en behandeling behoeft”, vertelt Miedema. “Als dat onvoldoende effect heeft of de patiënt verdraagt de MMF niet goed, kan eventueel worden overgestapt op cyclofosfamide. Maar dat heeft vervelende bijwerkingen bij langdurig gebruik.”
Longartsen die gespecialiseerd zijn in ILD zien vaker verschillende vormen van longfibrose. Bijvoorbeeld bij de aandoening IPF: idiopathische pulmonale fibrose, oftewel longfibrose zonder duidelijke oorzaak. Daarbij is dus geen onderliggende reumatologische ziekte, expositie of andere oorzaak te vinden. “We hebben op dit moment twee medicijnen tot onze beschikking die de verlittekening bij IPF kunnen remmen”, vertelt Miedema. “Een daarvan is nintedanib. Recent is het effect van dit middel onderzocht bij systemische sclerose met longbetrokkenheid en bij een grote groep patiënten met progressieve longfibrose (PF-ILD) met verschillende oorzaken.”
Minder hard achteruit
Die studie met nintedanib bij systemische sclerose en ILD is medio 2019 gepubliceerd in de New England Journal of Medicine.4 Nintedanib is een tyrosinekinaseremmer met een antifibrotische en ontstekingsremmende werking in preklinische modellen van systemische sclerose en ILD. Het middel is getest tegen placebo bij 576 patiënten met minstens 10% fibrose in de longen. Met nintedanib (2 maal daags 150 mg) bleek de longfunctie (‘forced vital capacity’, FVC) in een jaar significant minder hard achteruit te gaan (relatieve reductie 44%). Er was geen effect op andere verschijnselen van systemische sclerose. Nintedanib gaf wel meer bijwerkingen dan placebo, met name gastro-intestinaal zoals diarree. “In deze studie werd ongeveer de helft van de patiënten bij aanvang al behandeld met MMF”, vult Miedema aan. “Bij hen is met nintedanib eveneens remming te zien van de achteruitgang van FVC in vergelijking met placebo. Antifibrotische therapie lijkt dus ook bij patiënten met MMF-behandeling meerwaarde te hebben.”
Nintedanib is in een andere studie tevens onderzocht bij een groep van 663 patiënten met progressieve longfibrose met uiteenlopende oorzaken. Ongeveer een kwart van de deelnemers had een onderliggende systeemziekte als oorzaak van de longfibrose. De deelnemende patiënten hadden met elkaar gemeen dat hun longen slechter werden voorafgaand aan de studie, gedefinieerd met een achteruitgang van FVC, al dan niet gecombineerd met meer fibrose op de HRCT-scan of meer respiratoire klachten. Ook daar had nintedanib een remmend effect op de afname van de FVC na 1 jaar behandeling.5 “We weten nu dat dit middel een positief effect heeft bij toenemende longfibrose, onafhankelijk van de oorzaak”, concludeert Miedema. “Het is dus een toevoeging aan het behandelarsenaal bij progressieve longfibrose in bredere zin, ook in het kader van systemische sclerose.”
Multidisciplinair
Vanwege dit soort nieuwe behandelmogelijkheden gaan artsen in verschillende expertisegebieden meer met elkaar samenwerken. Ook longartsen en reumatologen vinden elkaar steeds vaker. “Het gaat om zeldzame ziekten en ingewikkelde longbetrokkenheid. Daarom is het heel belangrijk dat beslissingen over medicatie en follow-up multidisciplinair worden genomen”, aldus Miedema. “Het Erasmus MC is expertisecentrum voor ILD en wij kennen deze ziektebeelden goed. De multidisciplinaire samenwerking vind ik een mooie ontwikkeling. Het gebeurt niet alleen in deze regio, maar in het hele land. Het is goed voor de patiënt als we proactief onze krachten bundelen en samen de zorg leveren en evalueren.”
Dat laatste krijgt ook concreet vorm: vanuit de beroepsverenigingen van longartsen (NVALT) en van reumatologen (NVR) is een document gemaakt over het doelmatig inzetten van antifibrotische medicatie bij longfibrose ten gevolge van een systemische auto-immuunziekte: “We willen vastleggen hoe we dat optimaal kunnen doen, met goed multidisciplinair overleg tussen reumatologen of immunologen en longartsen met ILD-expertise: samenwerken dus. Uitgangspunt is uiteraard de systeemziekte te behandelen, niet alleen de ILD. Daarnaast moet een ingezette behandeling ook geëvalueerd worden in het MDO. De eerste versie van het document is klaar en goedgekeurd door de sectie ILD van de NVALT, bij de NVR is het proces van beoordeling op dit moment nog bezig.”
De samenwerking is des te belangijker omdat ILD bij systemische sclerose vaak voorkomt, maar bij bijvoorbeeld reumatoïde artritis (RA) veel minder frequent wordt gevonden. Mogelijk wordt beginnende ILD bij RA daardoor minder snel herkend in de spreekkamer. “Het is belangrijk dat de reumatoloog ook bij andere ziekten alert blijft op de mogelijkheid van het ontstaan van ILD, met name als klachten zoals kortademigheid of droge hoest ontstaan en persisteren”, zegt Miedema.
Meerwaarde
Bij systemische sclerose met ILD worden patiënten gescreend om de longbetrokkenheid te kwantificeren. Bij ernstig aangedane longen is het van belang om meteen te behandelen. “Maar bij milde longbetrokkenheid is het soms mogelijk om daarmee te wachten en de situatie in de gaten te houden”, zegt Miedema. “We kunnen dan starten met behandelen bij achteruitgang van de longfunctie en toename van klachten. Maar systemische sclerose is een ziekte van het hele lichaam. Er is veel meer aan de hand dan alleen aantasting van de longen. Daarom wordt de balans in multidisciplinair overleg opgemaakt. De meerwaarde van die samenwerking is dat verschillende expertises worden gebundeld. Longartsen met ILD-expertise kunnen de longbetrokkenheid op CT beoordelen en inschatten, longfunctietesten interpreteren, hebben ervaring met antifibrotische medicatie en behandelen de mogelijke complicaties van longfibrose gedurende het ziektebeloop. Daarnaast letten we met de reumatologen op het ontstaan van pulmonale arteriële hypertensie. Reumatologen met expertise op het gebied van systemische sclerose kennen het ziektebeeld uiteraard heel goed en hebben uitgebreide ervaring met de behandeling in bredere zin. Zo kunnen we van elkaar leren en de behandeling van deze systeemziekte optimaliseren. Het is interessant om te onderzoeken of dat van invloed is op de kwaliteit van leven en overleving van patiënten. Dat zal in de toekomst ongetwijfeld worden onderzocht.”
Medicamenteuze behandeling
Het zorgpad systemische sclerose van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie noemt wat betreft medicamenteuze behandeling met name cyclofosfamide en mycofenolaatmofetil (MMF). Het zorgpad is uit 2014 en op dat moment waren twee gerandomiseerde klinische studies bekend naar het effect van cyclofosfamide op de longen. Deze lieten een kleine verbetering zien van de ‘forced vital capacity’ (FVC), totale longcapaciteit, mate van benauwdheid en verschillende maten voor kwaliteit van leven. Maar het effect op de FVC was zeer gering en verdween als toediening werd gestopt. Er bleef dan wel een positief effect op benauwdheid, maar al met al bleek de effectiviteit van cyclofosfamide op ILD bij systemische sclerose laag. MMF wordt inmiddels steeds vaker gebruikt bij de behandeling van systemische sclerose, zowel voor progressieve huidziekte als ILD. MMF blijkt even effectief, maar beter te tolereren dan cyclofosfamide. Voor het gebruik van de middelen wordt in het zorgpad overleg met een expertisecentrum sterk aanbevolen.
Bronnen:
- Adler S, Huscher D, Siegert E, et al. Systemic sclerosis associated interstitial lung disease – individualized immunosuppressive therapy and course of lung function: results of the EUSTAR group. Arthritis Res Ther. 2018;20:17-28.
- Rubio-Rivas M, Royo C, Simeón CP, et al. Mortality and survival in systemic sclerosis: systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;44:208-19.
- Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016;4:708-19.
- Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease. NEJM. 2019;380:2518-28.
- Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. NEJM. 2019;381:1718-27.