De Sint-Maartenskliniek is in oktober 2020 een interventiestudie gestart om te helpen bepalen of immuunmodulerende medicatie (IMM) in geval van infectie – COVID-19 incluis – beter wel of niet tijdelijk gestaakt kan worden. Deelnemers zijn IMM-gebruikers met (in hoofdzaak) een reumatische aandoening. Merel Opdam vormt samen met Lise Verhoef en Alfons den Broeder het projectteam en vertelt over het hoe en waarom van deze zogeheten COVID-I2-studie.
Wat is er al bekend over de invloed van IMM op infecties?
Merel Opdam: “Er zijn studies die suggereren dat bepaalde IMM, waaronder adalimumab, golimumab en infliximab, een iets verhoogd risico op infectie geven, maar de resultaten zijn vaak niet eenduidig. Ze verschillen bovendien per middel, per dosering en per aandoening. Reuma zelf geeft ook al een wat verhoogd infectierisico, dus het is vrij lastig te bepalen in hoeverre een verhoogd infectierisico dan echt met medicatiegebruik samenhangt. Het lijkt hoe dan ook niet om grote risico’s te gaan.”
Wat zijn momenteel de adviezen rond medicatiegebruik in geval van een infectie?
“Om te beginnen: als je geen infectie hebt, staak IMM dan niet tijdelijk uit angst voor een verhoogde kans op een COVID-19-infectie. Er zijn patiënten die dat doen, maar het wordt afgeraden omdat deze medicatie de vatbaarheid voor het virus niet lijkt te verhogen, terwijl de nadelen van staken aanzienlijk kunnen zijn. ReumaNederland adviseert patiënten bij klachten van welke ontsteking dan ook te overleggen met de behandelend arts. Bij mildere klachten is tijdelijk staken niet nodig. Bij ernstiger klachten, bijvoorbeeld koorts en benauwdheid, kan het soms wel zinvol zijn. Vaak wordt reumamedicatie dan tijdelijk opgeschort, maar er is geen bewijs dat dit betere uitkomsten geeft. Er zijn wat aanwijzingen dat deze behandeling continueren zelfs beter is dan hem onderbreken. Dit is de motivatie voor dit onderzoek.”
Hoe gaan jullie dat onderzoeken?
“We gaan 2200 IMM-gebruikers van 16 jaar en ouder met een immuungemedieerde inflammatoire aandoening includeren. Vooralsnog beperken we ons tot RA, artritis psoriatica en axiale spondyloartritis, maar we hopen verdere financiële ondersteuning te krijgen om ook patiënten met psoriasis en inflammatoire darmziekten te kunnen includeren, aangezien zij vergelijkbare medicatie gebruiken. Deelnemers worden gerandomiseerd naar een van twee groepen: een groep die bij infectie de IMM continueert, en een even grote groep die IMM dan tijdelijk onderbreekt. We volgen deelnemers een jaar lang, en vragen hun contact op te nemen zodra ze een infectie krijgen. Als de infectie hen dwingt het bed te houden en/of antibiotica te gebruiken, dan start de interventie: doorgaan of tijdelijk onderbreken van de IMM. Bij een lichte verkoudheid blijven we de IMM overigens gewoon geven omdat we niet verwachten dat deze medicatie daar enig effect op heeft. Uiteraard verzamelen we gegevens over de infectie: de soort, de ernst, ziekenhuisopname of niet, enzovoort. Deelnemers vullen verder elke maand een vragenlijst in, waarin ze hun ziekteactiviteit en eventuele andere klachten bijhouden. Het belangrijkste eindpunt van de studie is het aantal ernstige infecties in beide groepen. We kijken naar alle soorten infecties, maar zijn extra benieuwd naar COVID-19.”
De kans op een COVID-19-infectie lijkt onder gebruikers van IMM niet verhoogd.
“De resultaten van verschillende onderzoeken wisselen weliswaar wat, maar het risico lijkt inderdaad niet wezenlijk verhoogd te zijn. Wat hierbij overigens kan meespelen, is dat reumapatiënten extra voorzichtig zijn omdat ze menen vatbaarder te zijn voor infectie.”
Nemen jullie alle soorten medicatie mee?
“De studie heeft een exploratieve opzet, waarin we vrijwel alle middelen meenemen. Er zijn enkele uitzonderingen, waaronder rituximab. Dat wordt met dermate grote intervallen gegeven, dat niet echt sprake meer is van stoppen of doorgaan. Ook prednison nemen we niet mee, omdat je dat niet zomaar kunt staken, dat kan schadelijk zijn.”
Hoe is het streefaantal van 2200 deelnemers berekend?
“De studie is gepowerd voor een absoluut verschil in ernstige infecties van 2,5%. De berekening is gebaseerd op de aanname dat in de groep die de IMM continueert en onderbreekt, respectievelijk 2,5% en 5% een ernstige(r) infectie krijgt. Overigens is het moeilijk te voorspellen hoeveel deelnemers een infectie zullen krijgen, zeker bij COVID-19-infecties, omdat we niet weten hoe de pandemie zich verder ontwikkelt. Maatregelen die social distancing beogen, beperken ook de kans op sommige andere infecties dan COVID-19, terwijl deze maatregelen op andere infecties weer geen invloed hebben, zoals gordelroos, omdat dat reactivatie van een al aanwezig virus betreft.”
Heeft de studie voldoende power om de resultaten te stratificeren naar afzonderlijke middelen?
“Ik verwacht niet dat er echt harde adviezen over specifieke IMM uit zullen komen, de trial is exploratief en heeft daarvoor ook te veel subgroepen. Alleen bij een heel hoog relatief risico zal bewijs direct voldoende zijn. Wel verwachten we aanknopingspunten te vinden voor vervolgonderzoek naar specifieke patiëntengroepen, middelen en infecties die daartoe aanleiding geven.”
Staken veel patiënten in de klinische praktijk uit eigen beweging hun medicatie in geval van een infectie?
“Dat durf ik niet te zeggen. We voeren een kwalitatieve interviewstudie onder patiënten uit om te kijken hoe zij hier tegenaan kijken. Tot nu toe blijken patiënten vaker negatief dan positief te staan tegenover het tijdelijk staken van hun medicatie, uit angst dat hun ziekte opvlamt. We willen een dergelijke interviewstudie overigens ook bij artsen uitvoeren.”
Er is wellicht een risico dat patiënten – of zelfs artsen – het protocol niet (willen) volgen bij een infectie.
“Inderdaad, we proberen dat te voorkomen door elke patiënt te spreken voorafgaand aan inclusie en duidelijk uit te leggen wat de bedoeling is en waarom. We leggen met name uit dat we echt niet weten wat beter is: doorgaan of onderbreken, en dat onderzoek dus nodig is.”
Hoever is de studie gevorderd?
“Momenteel [eind januari 2021, red.] hebben we ruim 700 deelnemers. We hopen de beoogde 2200 deelnemers nog voor de zomer te includeren. Hoe eerder dat lukt, hoe meer informatie we ook over COVID-19-infecties kunnen verzamelen. Er zijn geen formele interimanalyses gepland. Aangezien we de patiënten 12 maanden volgen, zullen we de eerste resultaten op zijn vroegst medio 2022 kunnen delen.”
IMM lijkt infecties niet te bevorderen
Het is in theorie een logische aanname om in geval van infectie IMM tijdelijk te onderbreken, omdat die het immuunsysteem remt en de infectie mogelijk bevordert. Er valt echter veel tegenin te brengen. Opdam wijst erop dat de behandelde aandoening dan kan opvlammen, hetgeen op zich is geassocieerd met een verhoogd infectierisico. Bovendien kan IMM ook positieve effecten hebben bij met name ernstige infecties, namelijk een overreactie van het immuunsysteem tegengaan. Zo is de mortaliteit door sepsis lager gebleken bij gebruik van TNF-remmers, omdat die een cytokinenstorm kunnen dempen.1,2 Aangezien IL-1- en IL-6-remmers ditzelfde effect hebben, worden deze getest bij ernstige COVID-19-verschijnselen. Opdam haalt ook een studie aan die heeft laten zien dat het staken van methotrexaat voorafgaand aan electieve orthopedische chirurgie niet nodig is, en zelfs leidt tot zes keer meer infecties dan doorgaan met het gebruik.3
Tot slot wijst ze erop dat veel IMM een lange halfwaardetijd heeft, van bijvoorbeeld twee weken, waardoor je je kunt afvragen hoeveel effect het onderbreken van de medicatie heeft op een infectie.
Bronnen
- Qiu P, Cui X, Sun J, et al. Antitumor necrosis factor therapy is associated with improved survival in clinical sepsis trials: a meta-analysis. Crit Care Med. 2013;41(10):2419-29.
- Lv S, Han M, Yi R, et al. Anti-TNF-α therapy for patients with sepsis: a systematic meta-analysis. Int J Clin Pract. 2014;68(4):520-8.
- Grennan DM, Gray J, Loudon J, et al. Methotrexate and early postoperative complications in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopaedic surgery. Ann Rheum Dis. 2001;60(3):214-7.