Het belangrijkste doel van het proefschrift van Merle Krebber was om meer inzicht te verkrijgen in de processen die spelen in niergerelateerde cardiovasculaire ziekten (CVZ). Binnen onze cel-, dier- en computergedreven modellen is gekeken naar inflammatie, functie van de bloed- en haarvaten, regeneratie en fibrose. Ook zijn aanknopingspunten onderzocht voor nieuwe behandelingen met een nadruk op lokaal weefselbouwen (in situ tissue-engineering) voor vaattoegang.
Alle niergerelateerde CVZ, zoals chronisch nierfalen en obesitas, hebben gemeen dat de pathologie zich niet beperkt tot het primaire orgaan. Onder pathologische omstandigheden zoals CVZ leidt communicatie tussen organen, onder andere via signalen van circulerende monocyten, tot een vicieuze cirkel van schade door inflammatie, fibrose en verminderde weefselregeneratie. De exacte spatiotemporele bijdragen van deze processen op verminderde orgaanfunctie blijven echter tot op heden onduidelijk.
De rol van inflammatie na niertransplantatie
Patiënten met eindstadium nierfalen ontwikkelen ook cardiovasculaire problemen, die deels gemedieerd worden via ontsteking. Al hoewel een gezonde donornier na transplantatie de nierfunctie herstelt, is het onduidelijk of vaatwandstijfheid, linkerventrikelhypertrofie en hartfibrose ook verbeteren. Een belangrijke conclusie uit het proefschrift is dat inflammatie, fibrose en nierweefselregeneratie na niertransplantatie worden bepaald door complexe interacties tussen de status van de ontvanger en de donornier. Ons rattenmodel van niertransplantatie toonde aan dat een gezonde donornier exclusief normale GFR en verminderde nierspecifieke ontsteking bepaalde, terwijl de status van de ontvanger exclusief aorta calcificatie bepaalde. Binnen een tijdbestek van zes weken kon een gezonde donornier tevens wél linkerventrikelhypertrofie maar geen fibrosevorming in het hart van de ontvanger verhelpen. Met RNA-sequencing van hartweefsel hebben wij moleculaire targets geïdentificeerd die relateren aan fibrosevorming. Deze zouden in de toekomst kunnen dienen als nieuwe behandelmethoden tegen hartfibrose in niertransplantatiepatiënten.
In situ TE als behandeling voor verbeterde vaattoegang
Regeneratieve geneeskunde en in situ tissue-engineering (TE) zouden ook nieuwe therapieën, zoals vaattoegang in patiënten met eindstadium nierfalen, kunnen brengen. Vasculaire in situ TE houdt in dat een synthetisch bloedvat direct niet-functioneel weefsel vervangt, waarna lichaamseigen cellen langzaam het bloedvat bekleden en afbreken. Dit heeft als groot voordeel dat de therapie kant-en-klaar aangeboden kan worden terwijl het synthetisch ontwerp uiteindelijk verandert in een lichaamseigen bloedvat. Dit proces heeft overeenkomsten met normale wondheling, met een cruciale rol voor monocyt/macrofagen. Aangezien patiënten met nierfalen vaak een systemisch pro-inflammatoir profiel vertonen, onderzochten wij of vasculaire in situ TE tot dezelfde weefseluitkomsten zou leiden in ratten met nierfalen versus gezonde ratten. Wij zagen dat het aantal immuuncellen in het vaatweefsel van beide groepen gelijk was. Ook waren de duur van de inflammatie en de typen aanwezige weefselcellen overeenkomstig. Voor nu lijkt bloedvat in situ TE dus veelbelovend voor nierpatiënten. De mechanische stabiliteit van het synthetisch ontwerp lijkt bepalender voor weefseluitkomst dan nierfalen.
Complexiteit van meerdere risicofactoren
Overkoepelend hebben onze modellen laten zien dat inflammatie, fibrose en weefselregeneratie duidelijk aan elkaar verwant zijn maar dat zij niet per se collectief gereguleerd worden. In onze niertransplantatieratten was bijvoorbeeld het oppervlak van haarvaten in het hart en de mate van ontsteking gelijk tussen harten met en zonder fibrose. Voor nu is de aanwezigheid van meerdere risicofactoren in CVZ-patiënten daarom een complicerende factor in onderzoek naar welke comorbiditeit exact tot welk gevolg leidt. Meer inzicht in (interacties tussen) comorbiditeiten kan unieke en overlappende moleculaire routes aan het licht brengen. Het combineren van orgaanoverstijgende kennis op het moleculaire en fysiologisch vlak zal wellicht leiden tot een op maat gemaakte behandeling voor de individuele CVZ-patiënt.
De Promotie
Merle Krebber promoveerde op 11 januari 2022 op het proefschrift ‘Reno-cardiovascular disease and regeneration: Focus on interactions with the immune system’ aan de Universiteit Utrecht. De promotor was prof. dr. M.C. Verhaar en de co-promotoren dr. J.O. Fledderus en dr. K.L. Cheng, allen van het Departement Nefrologie en Hypertensie, UMC Utrecht.
Krebber zet momenteel haar werkzaamheden bij de nefrologie voort als post-doctoral researcher.
