Ingebouwde lichtschakelaar laat CAR T-cellen op commando immuunmodulatoren produceren

Ondanks successen bij hematologische kankers zijn de resultaten van CAR T-celtherapie bij solide tumoren tot nu toe matig. Pogingen om de effecten te vergroten door systemische toediening van immuunmodulatoren lijken te stranden op ongewenste toxiciteit. De onderzoeksgroep van de biomedisch ingenieur Gabe Kwong werkt in het Amerikaanse Georgia Institute of Technology aan een methode om in CAR T-cellen de expressie van relevante gen-constructen te controleren met temperatuurgevoelige moleculaire schakelaars. In muizen gaf een combinatie van intraveneuze toegediende gouddeeltjes en lokale bestraling met nabij-infrarood licht de juiste hoeveelheid warmte. CAR T-cellen werden zo binnen het tumorweefsel op een veilige wijze aangezet tot productie van eiwitten die de natural killer cell-activiteit verhoogden en daarmee de effectiviteit van de CAR T-celtherapie verbeterden.1

Eén belangrijke reden waarom chimeric antigen receptor (CAR) T-celtherapie niet goed zou functioneren in solide tumoren is de onderdrukking van de immuunresponsen door de micro-omgeving van de tumorcellen. Oplossingen worden gezocht in systemische toediening van krachtige immuunstimulerende middelen, zoals cytokines, antilichamen tegen checkpointremming (anti-PD1 en -PDL1) en zogeheten bispecific T cell engagers (BiTE’s: bispecifieke antilichamen die de T-cellen in contact brengen met andere cellen, bijvoorbeeld natural killer (NK)-cellen). Het probleem is dat deze immuunmodulatoren niet alleen aangrijpen op de CAR T-cellen: hun toxiciteit in gezonde weefsels stelt strenge grenzen aan de toepasbare doseringen en dus aan de effectiviteit. Om dit probleem te omzeilen, worden CAR T-cellen gefabriceerd die zelf deze immuunmodulerende stoffen produceren: de CAR’s worden bewapend met genen die coderen voor producten als interleukine-12, voor eiwitten gericht tegen PD-1, of voor BiTE’s. Maar ze produceren die eiwitten natuurlijk ook buiten het tumorweefsel. De groep van Kwong heeft gewerkt aan een techniek met een (foto)thermische schakelaar: lokale bestraling met nabij-infrarood licht geeft ter plaatse een temperatuurverhoging tot 40-42ºC. Dit activeert dan in CAR T-cellen de expressie van ingebrachte genen die coderen voor NK-cel (en CD8+-cel) stimulerend interleukine-15 met verhoogde effectiviteit (IL-15SA) en een NK-cel BiTE (NKG2DL), zonder schade te doen aan gezonde weefsels of aan de T-cellen zelf.

Complex construct

Beneden 45ºC induceert hyperthermie onder andere de tegen cellulaire stress beschermende heat-shockeiwitten (HSP’s). Eerst treedt trimerisatie op van de temperatuurgevoelige transcriptiefactor heat shock factor 1 (HSF1), die dan vervolgens kan binden aan de heat-shockelementen (HSE’s) in de buurt van de promotors van genen die coderen voor HSP’s. Deze HSE’s reageren overigens niet alleen op warmte, maar via weer andere routes bijvoorbeeld ook op hypoxie, zware metalen en mechanische druk. De eerste uitdaging van het team was het construeren van een moleculaire schakelaar die vrijwel uitsluitend reageert op de juiste warmte, en dus niet op hypoxie of cadmium. Dat lukte door gewoon een hele serie (tot 7) HSE’s achter elkaar te plakken. Terugbracht beneden 40ºC schakelde de IL-15SA- en NKG2DL-productie in de T-cellen weer keurig uit. Als warmtebron werd licht met een nabij-infrarode (NIR) golflengte gebruikt. In vitro kon worden aangetoond dat 15-30 minuten verwarming van geconstrueerde T-cellen een 60-voudige verhoging opleverde van genexpressies, zonder schadelijk invloed op de delingsactiviteit, migratie en cytotoxiciteit van de cellen zelf. Geïnspireerd door het principe van gefractioneerde stralingsdosis in radiotherapie werd continue blootstelling vergeleken met dezelfde hoeveelheid NIR-licht pulsgewijs gegeven. Dat laatste leverde niet alleen een veel hogere genexpressie op, het verhoogde ook de overleving van de T-cellen aanzienlijk.

Muizenmodelen

De volgende stap was de proef op de som in een muizenmodel: immuundeficiëntie muizen met onderhuids groeiende CD19-positieve of (als controle) CD19-negatieve humane lymfoblastcellijnen en toediening van CAR T-cellen gericht tegen CD19. Om deze tumoren op de juiste temperatuur te krijgen, werd gebruikgemaakt van de bij fotothermale therapie toegepaste gold nanorods (AuNR’s): bacterievormige minuscule gouddeeltje met als eigenschap dat ze, na aanstraling door NIR-laserlicht, warmte uitstralen naar hun omgeving. Deze AuNR’s worden 1-2 dagen van tevoren intraveneus toegediend, blijven relatief lang circuleren en hopen zich op in het vaatbed van tumorweefsels.

In het tumormodel hadden αCD19-CAR T-cellen met temperatuurgevoelige IL-15SA weliswaar een significant effect op tumorgroei, maar na NIR-belichting bleek dit effect nog veel groter. Dit kon worden bevestigd in immuuncompetente muizen met B16-F10 melanomen. Het gunstige effect van thermisch controle van de BiTE werd aangetoond in immuundeficiëntie muizen met tumoren uit humane borstkankercellijnen.

Toch zijn er nog de nodige hobbels waar het gaat om klinische toepassing. NIR-licht is eigenlijk alleen maar geschikt bij oppervlakkige tumoren en bovendien is de omzetting in de juiste temperatuur nu afhankelijk van de AuNR’s. De auteurs zijn daarom van plan hun verdere onderzoek te richten op de mogelijkheden van gericht ultrageluid, waarmee door andere groepen met succes wordt geëxperimenteerd. Verder is het maar de vraag of deze benadering ook enig effect heeft op uitzaaiingen. De auteurs menen dat ze vooral soelaas kan bieden bij gelokaliseerde primaire tumoren, zoals glioblastomen en hoofdhalstumoren.

Referentie

  1. Miller IC, Zamat A, Sun L-K, et al. Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control. Nature Biomed Eng. 2021;5:1348-59.

Dit interview is verschenen in MedNet Hematologie – Special CAR T. Ook deze artikelen zijn in de Special CAR T verschenen:

Verlengde antistolling met verlaagde of volledige dosis DOAC bij VTE-patiënten met hoog recidiefrisico

apr 2025 | Benigne hematologie

Lees meer over Verlengde antistolling met verlaagde of volledige dosis DOAC bij VTE-patiënten met hoog recidiefrisico

Nieuw consortium voor onderzoek naar immuuntherapie

apr 2025 | Immuuntherapie

Lees meer over Nieuw consortium voor onderzoek naar immuuntherapie

DOAC’s bij sinustrombose veilig en patiëntvriendelijk

apr 2025 | Neuro-vasculair

Lees meer over DOAC’s bij sinustrombose veilig en patiëntvriendelijk

Nog veel onduidelijk over polyneuropathie bij Waldenström

apr 2025 | Benigne hematologie

Lees meer over Nog veel onduidelijk over polyneuropathie bij Waldenström

PFS-voordeel met acalabrutinib-combinaties bij eerder onbehandelde CLL

apr 2025 | Leukemie

Lees meer over PFS-voordeel met acalabrutinib-combinaties bij eerder onbehandelde CLL

Monique den Boer aangesteld als hoogleraar Pathobiologie ALL

apr 2025 | Leukemie

Lees meer over Monique den Boer aangesteld als hoogleraar Pathobiologie ALL

AIHA: Diagnostiek en Management van Auto-Immuun Hemolyse

10 apr 2025

Lees meer over AIHA: Diagnostiek en Management van Auto-Immuun Hemolyse

Hersenbloedingen in nieuw perspectief:
het belang van TIME=BRAIN en het couperen van antistolling

2 dec 2024 om 20:00 | Neuro-vasculair

Lees meer over Hersenbloedingen in nieuw perspectief:
het belang van TIME=BRAIN en het couperen van antistolling

Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

1 okt 2024 om 12:00 | Lymfoom

Lees meer over Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

10 sep 2024 om 20:00

Lees meer over Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

1 jul 2024

Lees meer over Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

21 mei 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Vertraagde eliminatie van hoge dosering methotrexaat. Een nefrologisch probleem of oncologisch noodgeval?

Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

29 feb 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

27 sep 2023 om 20:00 | Benigne hematologie

Lees meer over ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

E-learning flow cytometry immunophenotyping in cutaneous T-cell lymphoma

Lymfoom

Lees meer over E-learning flow cytometry immunophenotyping in cutaneous T-cell lymphoma

Hematoloog in het Groen*

donderdag 12 jun 2025 t/m zondag 15 jun 2025

Lees meer over Hematoloog in het Groen*

Hematoloog in ORANJE 2025*

vrijdag 13 jun 2025 van 18:00 tot 21:45 | Benigne hematologie, MM

Lees meer over Hematoloog in ORANJE 2025*

Lugano in ORANJE 2025

woensdag 18 jun 2025 van 18:00 tot 21:45 | Lymfoom

Lees meer over Lugano in ORANJE 2025

Hematoloog op Schiermonnikoog 2025 – ASH in Nederland

zondag 7 dec 2025 t/m woensdag 10 dec 2025 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN

Lees meer over Hematoloog op Schiermonnikoog 2025 – ASH in Nederland

HOVON124: oraal ixazomib in plaats van bortezomib bij Waldenström

dec 2019 | Lymfoom

Lees meer over HOVON124: oraal ixazomib in plaats van bortezomib bij Waldenström

Opkomende mutaties bij terugval tijdens gilteritinib bij terugkerende/refractaire FLT3-gemuteerde AML

dec 2019 | Leukemie

Lees meer over Opkomende mutaties bij terugval tijdens gilteritinib bij terugkerende/refractaire FLT3-gemuteerde AML

Venetoclax plus bortezomib en dexamethason bij patiënten met RRMM

jun 2019 | MM

Lees meer over Venetoclax plus bortezomib en dexamethason bij patiënten met RRMM

CAR T-celtherapie ook effectief bij hoogrisico B-ALL

jun 2019 | Leukemie

Lees meer over CAR T-celtherapie ook effectief bij hoogrisico B-ALL

Nivolumab bij patiënten met RR Hodgkin-lymfoom

jun 2019 | Lymfoom

Lees meer over Nivolumab bij patiënten met RR Hodgkin-lymfoom

Acalabrutinib verbetert PFS bij RR-CLL

jun 2019 | Leukemie

Lees meer over Acalabrutinib verbetert PFS bij RR-CLL

Geen voordeel onderhoud met rituximab na R-CHOP bij DLBCL

jun 2019 | Lymfoom

Lees meer over Geen voordeel onderhoud met rituximab na R-CHOP bij DLBCL

Duurzame responsen imetelstat bij laagrisico-MDS

jun 2019 | MDS

Lees meer over Duurzame responsen imetelstat bij laagrisico-MDS

Zwangerschap bij CML-patiënten

jun 2019 | Leukemie

Lees meer over Zwangerschap bij CML-patiënten

Podcast CMV-infectie: Microbiologie

nov 2024 | Niertransplantatie, Transplantatie, Virale infecties

Lees meer over Podcast CMV-infectie: Microbiologie

Podcast CMV-infectie: Klinische farmacologie

nov 2024 | Niertransplantatie, Transplantatie, Virale infecties

Lees meer over Podcast CMV-infectie: Klinische farmacologie

Podcast CMV-infectie: Solide orgaantransplantatie

nov 2024 | Niertransplantatie, Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over Podcast CMV-infectie: Solide orgaantransplantatie

Podcast CMV-infectie: Hematologie

nov 2024 | Niertransplantatie, Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over Podcast CMV-infectie: Hematologie

Multidisciplinaire podcastserie: CMV-infectie;
Diagnostiek en management na transplantatie

jun 2024 | Niertransplantatie, Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over Multidisciplinaire podcastserie: CMV-infectie;
Diagnostiek en management na transplantatie

Behandeling AML, de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over Behandeling AML, de verpleegkundig specialist

Podcast Hematology App

jul 2020

Lees meer over Podcast Hematology App

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

MedNet Hematologie 2025-01

feb 2025

Lees meer over MedNet Hematologie 2025-01

MedNet Hematologie 2024-06

dec 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-06

MedNet Hematologie special CAR T

nov 2024

Lees meer over MedNet Hematologie special CAR T

MedNet Hematologie 2024-05

okt 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-05

MedNet Hematologie 2024-04

aug 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-04

MedNet Hematologie 2024-03

jun 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-03

MedNet Hematologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-02

MedNet Hematologie 2024-01

feb 2024

Lees meer over MedNet Hematologie 2024-01

MedNet Hematologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-06