In Nederland krijgen jaarlijks zo’n 8.000 mensen de diagnose melanoom.1 De standaardbehandeling bestaat uit het verwijderen van de tumor, vaak uitgevoerd door de dermatoloog of huisarts. Vervolgens wordt vaak een re-excisie gedaan. Maar is dat eigenlijk wel nodig? Volgens oncologisch chirurg dr. Marieke Straver (Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag) is de rationale hiervan niet erg robuust. Een nieuw op te zetten Nederlandse studie zal uitwijzen of re-excisie van melanoom binnen afzienbare tijd tot het verleden zal gaan behoren.
Bij een re-excisie wordt na de eerste operatie waarbij het melanoom in zijn geheel is verwijderd, nog extra weefsel rondom de oorspronkelijke tumorplek weggehaald. De hoeveelheid die dan verwijderd wordt, hangt af van de dikte van het melanoom, de zogenaamde Breslow-dikte. “Bij een melanoom in situ, wat eigenlijk geen maligne melanoom is, wordt een marge van 5 mm gehanteerd”, aldus Straver. “Bij de dunnere melanomen wordt een re-excisiemarge van 1 cm aangehouden. Vanuit het litteken wordt 1 cm weefsel naar alle kanten eromheen weggehaald. Bij melanomen vanaf een Breslow-dikte van 2 mm is de standaardbehandeling om rondom het litteken 2 cm aan gezond weefsel extra weg te halen. Het idee achter deze ingreep is dat er mogelijk microscopisch kleine tumorresten of microsatellieten aanwezig zijn in het omringende weefsel waardoor de patiënt een recidief zou kunnen krijgen. Hoe meer er wordt weggesneden, des te beter de overleving zou zijn.”
Historisch perspectief
Het bewijs voor de praktijk van re-excisie vindt zijn oorsprong ruim 100 jaar geleden. “De Schotse chirurg Handley vond in 1907 bij een overleden patiënt met een zeer dik melanoom microsatellieten”, aldus Straver. “Op basis van dat ene post-mortemonderzoek is destijds de standaard ontstaan dat er maar liefst 5 cm extra weefsel moest worden weggehaald.”2 In de loop der jaren werd echter duidelijk dat deze grote marges niet nodig waren. Onderzoek vanaf de jaren 2000 toonde aan dat kleinere marges niet leiden tot een slechtere overleving. Hierdoor werd de standaard voor re-excisie aangepast naar 1 of 2 cm, afhankelijk van de dikte van het melanoom. Toch blijft de vraag: is een re-excisie überhaupt wel noodzakelijk?
Re-excisie ter discussie
Er zijn 2 belangrijke redenen waarom de noodzaak van re-excisie in twijfel kan worden getrokken aldus Straver. “Ten eerste hebben dunne melanomen nauwelijks microsatellieten; de kans dat een dun melanoom microsatellieten heeft, is extreem klein. Desalniettemin ondergaan duizenden patiënten per jaar een ingrijpende, vaak mutilerende ingreep zonder dat dit daadwerkelijk nodig is. Ten tweede zijn er voor dikkere, agressievere melanomen in tegenstelling tot voorheen tegenwoordig behandelopties, zoals immunotherapie. Patiënten met ongunstige melanomen krijgen die om mogelijke micro-uitzaaiingen in het lichaam te bestrijden. Bijkomend effect is dat microscopisch kleine tumorresten rond het litteken ook worden aangepakt en een extra chirurgische ingreep niet zinnig lijkt.” Dit betekent dat zowel bij dunne als bij dikke melanomen een re-excisie waarschijnlijk weinig tot geen toegevoegde waarde heeft.
De opzet van het onderzoek
De rationale van re-excisie bij het verkleinen van het risico op een recidief melanoom wordt door een consortium bestaande uit het Haaglanden Medisch Centrum (HMC), het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Antoni van Leeuwenhoek (AvL) in 2 grote klinische studies onderzocht. “Deze de-escalatiestudies worden door ZonMw en het KWF ondersteund”, vertelt Straver. “Ook de Stichting Melanoom is bij deze studies betrokken. De eerste is een zogenaamde ‘patient preference trial’ voor dunne melanomen. In dit onderzoek mogen patiënten zelf kiezen of ze een re-excisie willen of niet. De verwachting is dat bij het achterwege laten van de ingreep minder dan 5% van de patiënten binnen 5 jaar een terugkeer van de ziekte krijgt. De tweede is een gerandomiseerde studie voor dikkere melanomen. Hier worden patiënten geloot: de ene groep krijgt een re-excisie, de andere groep niet. Deze studie zal moeten aantonen of de overleving en terugkeer van de ziekte verschillen tussen de 2 groepen.” Voor deze studies zijn respectievelijk 1.200 en 1.700 patiënten nodig. In principe gaan – naast de academische centra – vrijwel alle grotere perifere ziekenhuizen in Nederland deelnemen aan de studies. Men verwacht de inclusie van de studie bij dunnere melanomen in 2 jaar en die van de dikkere melanomen in 3 jaar rond te hebben, gevolgd door 5 jaar follow-up voor beide. Straver: “Het protocol staat op het punt om door de medisch ethische toetsingscommissie (METC) beoordeeld te worden. We verwachten dat de inclusie vanaf deze zomer zal gaan lopen.” Zij hoopt dat de studies niet alleen door dermatologen en (plastisch) chirurgen ‘gedragen’ worden, maar ook door keel-, neus- en oor (KNO)-artsen. “Bij melanomen in het hoofd- en halsgebied is het in veel centra vaak de KNO-arts die de ingreep doet. Hopelijk kunnen we gezamenlijk onze schouders onder deze studies zetten.”
Patiëntenzorg: angst versus overbehandeling
Het achterwege laten van een re-excisie kan spannend zijn voor patiënten. “Bij de diagnose kanker wil je zeker weten dat alles weg is,” erkent Straver. “Maar als minder dan 5% van de patiënten een recidief krijgt, betekent dit dat 95% onnodig een mutilerende ingreep ondergaat. Het weghalen van gezond weefsel staat naar mijn idee ook op gespannen voet met de eed van Hippocrates waarmee artsen beloven geen verdere schade aan te richten.” Bovendien is een recidief goed behandelbaar. “Het is natuurlijk heel vervelend voor de patiënt als de ziekte terugkomt maar we kunnen het goed behandelen.” Zij wijst ook op de fysieke en psychologische impact die een re-excisie kan hebben. “Het verwijderen van een groot stuk huid waarvoor een huidtransplantaat nodig is, kan voor allerlei problemen zorgen. Is dat op een locatie op het lichaam waar vaak spanning op komt te staan zoals de rug, de voeten en de gewrichten, dan kan dat heel onaangenaam zijn. De wond kan bijvoorbeeld openspringen. Maar denk ook aan een groot litteken in het gezicht. Als het enigszins kan vermijd je dat natuurlijk.” Ze benadrukt de verantwoordelijkheid van artsen hierin: “Patiënten moeten goed worden voorgelicht, zodat ze begrijpen waarom minder behandelen soms beter is. Dat is soms lastig, want mensen krijgen de diagnose kanker, zijn bang en in die periode vragen wij ze ook nog eens een beslissing te nemen. Goede begeleiding is dus essentieel.”
Ook kosten besparen
Naast medische voordelen kan het schrappen van re-excisie ook leiden tot kostenbesparingen in de zorg. “We moeten kritisch blijven kijken welke ingrepen echt nodig zijn,” stelt zij. “Als zorgverleners zijn wij er gezamenlijk verantwoordelijk voor dat de zorgkosten beheersbaar blijven. Zinnige zorg betekent ook doelmatig omgaan met middelen. Deze studies – waarvoor ZonMw subsidie heeft verleend – zijn ook doelmatigheidsstudies waarin een economische evaluatie is opgenomen.”
Mogelijke impact van de resultaten
Nederland is niet het enige land dat de zin van re-excisie evalueert. Momenteel loopt er een internationale gerandomiseerde studie uit Australië, de MelMart-studie (NCT02385214).3 Hierin wordt gerandomiseerd tussen 1 en 2 cm re-excisie. “Maar wij gaan een stap verder,” zo stelt Straver. “Wij kijken naar het volledig achterwege laten van re-excisie.” Mocht uit beide studies blijken dat re-excisie niet nodig is, dan zal dit grote gevolgen hebben. “Het achterwege laten van re-excisie zal veel morbiditeit schelen wat op zijn beurt een enorme gezondheidswinst oplevert voor de patiënt”, zegt Straver. “Ook qua zorgkosten zal dit een forse besparing zijn.” Niet alleen in Nederland, maar ook internationaal zal dit impact hebben. “Als inderdaad uit de studies blijkt dat geen re-excisie beter is, zullen de richtlijnen veranderd worden, zowel in Nederland als ook internationaal. Dat is de reden waarom wij in de studie bij dikkere melanomen hebben gekozen voor randomisatie. Het bewijsniveau ligt daardoor op het hoogste niveau, dat nodig is om internationaal richtlijnen te kunnen veranderen.”
Nederlandse praktijk is veranderingsgezind
Hoewel de Nederlandse studies nog moeten starten, merkt Straver dat sommige behandelaren de marges nu al aanpassen. Zelf doet zij dat ook: “Als chirurg doe ik bijvoorbeeld geen 2 cm re-excisie in het gezicht, ook al staat dat in de richtlijn. De wetenschappelijke basis voor die standaard is dun, en het leidt tot onnodige verminking.” Toch zijn er ook artsen die strikt de richtlijn volgen. “Dat leidt tot regionale verschillen, wat eigenlijk niet zou mogen,” benadrukt ze. “Het zou niet uit moeten maken bij welke arts patiënten terechtkomen.”
Mogelijke obstakels
Straver voorziet een aantal mogelijke obstakels bij het uitvoeren van de studies. “Patiënten willen soms niet geloot worden; mensen hebben vaak een sterke mening over wel of geen re-excisie. Dat kan het lastiger maken om voldoende deelnemers voor de gerandomiseerde studie te vinden.” Een ander punt betreft de ontwikkelingen op het gebied van melanoombehandeling. “Immunotherapieën en andere systemische behandelingen ontwikkelen zich in hoog tempo. Over 10 jaar kan het behandelprotocol alweer heel anders zijn dan nu.” Dan zijn er nog de internationale verschillen op het gebied van re-excisie. “In Nederland zijn artsen al behoorlijk vooruitstrevend in het verminderen van overbehandeling, maar in veel andere landen is men nog conservatiever en minder snel geneigd tot verandering.”
Minder is soms beter
De komende jaren zullen deze studies moeten uitwijzen of de praktijk van re-excisie bij melanomen verleden tijd is. Als de resultaten positief zijn, kan dit leiden tot een enorme vooruitgang in de behandeling: minder onnodige operaties, minder littekens en een betere kwaliteit van leven voor patiënten. Met deze innovatieve onderzoeken zet Nederland zichzelf opnieuw op de kaart als koploper in slimme, patiëntgerichte oncologische zorg.
Referenties
- Cijfers huidkanker.
- Handley WS. The pathology of melanotic growths in relation to their operative treatment. Lancet. 1907;996-1003.
- MelmarT Melanoma Margins Trial Investigating 1cm v 2cm Wide Excision Margins for Primary Cutaneous Melanoma (MelMarT).