Karakterisatie en modulatie van het hematopoietische epigenoom

Acute myeloïde leukemie (AML) bij kinderen is een klinisch en genetisch heterogene ziekte met een hoge kans op een recidief (~40%) en een overlevingskans tussen de 60-70%. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat epigenetische deregulatie betrokken is bij de initiatie en progressie van kankers. Onder epigenetische regulatie valt de activiteit van genregulerende DNA-elementen, zoals promotors en enhancers. Enhancers interacteren met promotors om genexpressie te beïnvloeden. Belangrijk is dat de activiteit van deze genregulerende DNA-elementen zeer celtypespecifiek is.

Het onderzoek dat is beschreven in mijn proefschrift draagt bij aan het beter begrijpen van de mechanismen die een rol spelen in het terugkeren van AML bij kinderen en volwassenen na behandeling. Wij hebben dit onderzocht door actieve regio’s in het DNA te analyseren; een goede methode om verschillen tussen celtypen te identificeren en er tevens achter te komen welke processen hiervoor verantwoordelijk zijn.

Risicoclassificatie

Door het actieve epigenoom te analyseren, hebben we een aantal genen gevonden die al bij diagnose hoger tot expressie komen bij kinderen die een AML-recidief zullen krijgen. Deze genen kunnen gebruikt worden om AML-patiënten al bij diagnose te classificeren voor hun risico op het ontwikkelen op een recidief, onafhankelijk van de bestaande risicofactoren zoals bijvoorbeeld Flt3-ITD of een CBF-translocatie. Er is echter ook gebleken dat verschillende groepen genen klinisch relevant zijn voor verschillende groepen AML-patiënten (bijvoorbeeld moleculaire afwijking, FAB-classificatie, moleculair risico). Dit suggereert dat er verschillende mechanismen zijn die kunnen leiden tot een recidief bij verschillende subgroepen patiënten. Onze bevinding geeft belangrijke informatie om een beter risicoprofiel te kunnen opzetten bij diagnose, door patiënten op te delen in subgroepen. Tevens geeft het de mogelijkheid om nieuwe therapeutische targets te identificeren die specifiek effectief zijn bij verschillende AML-groepen wat kan leiden tot minder AML-recidieven.

Potentiële geneesmiddelen

Naast dit resultaat hebben we nieuwe potentiële geneesmiddelen onderzocht voor kinderen met AML. Wij hebben 80 epigenetische drugs getest in het laboratorium, die alle het epigenoom beïnvloeden. Wij hebben gevonden dat NSC3852 – een drug die ervoor zorgt dat inactieve regio’s in het DNA actiever worden – een nieuw potentieel geneesmiddel zou kunnen zijn voor kinderen met AML. Onze laboratoriumresultaten lieten zien dat behandeling met NSC3852 een anti-proliferatie, pro-apoptose en differentiatie-effect induceert in (primaire) AML-cellen van verschillende AML-subtypen (MLL-translocatie, CBF-translocatie en Downsyndroom AMKL). Gezonde myeloïde voorlopercellen tijdens neutrofiel differentiatie waren minder gevoelig voor NSC3852-behandeling. Alhoewel er meer preklinisch onderzoek gedaan moet worden voordat het getest kan worden in klinische trials, zou NSC3852 ervoor kunnen zorgen dat kinderen met AML beter behandeld kunnen worden met een hogere overlevingskans als resultaat.

Effecten geneesmiddelen op gezonde bloedcellen

Daarnaast is het natuurlijk ook erg belangrijk te begrijpen wat er precies gebeurt in gezonde hematopoietische cellen tijdens behandeling met epigenetische drugs. We hebben het effect van twee bestaande geneesmiddelen (entinostat en vorinostat) geanalyseerd op het epigenoom, transcriptoom, morfologie en celdeling in normale myeloïde voorlopercellen tijdens neutrofiel differentiatie. Deze resultaten zijn belangrijk om precies te weten wat de invloed is van behandeling met deze geneesmiddelen op gezonde bloedcellen om zo bijeffecten van behandeling te voorkomen.