De ORCHESTRA-studie was een prospectief onderzoek om na te gaan of patiënten met naar meerdere organen gemetastaseerd colorectaal carcinoom voordeel hebben van tumordebulking met lokale therapie, toegevoegd aan standaard palliatieve chemotherapie. De primaire resultaten, tijdens ASCO gepresenteerd, lieten zien dat in deze patiëntengroep lokale behandeling geen voordeel oplevert. Hoofdonderzoeker Elske Gootjes (Amsterdam UMC): “Je hoopt natuurlijk dat een behandeling toegevoegde waarde heeft, maar het is minstens zo belangrijk om patiënten een behandeling te onthouden als je weet dat die geen overlevingswinst biedt.”
De ORCHESTRA-studie was een investigator-initiated, fase III-studie waarin tussen 2013 en 2023 454 patiënten werden geïncludeerd. Patiënten konden deelnemen aan de studie als zij naar minimaal 2 organen gemetastaseerd colorectaal carcinoom hadden en wanneer door een multidisciplinair team werd ingeschat dat minimaal 80% van de metastasen te behandelen was middels resectie, radiotherapie en/of thermische ablatieve therapie. Ongeveer 40% van de deelnemers had meer dan 2 metastasen en ongeveer 60% 2 metastasen. Verder moesten patiënten in een goede conditie zijn en een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.
Elske Gootjes licht de inclusiecriteria toe. “Er was ook een minimum aantal metastasen buiten de lever. Dus als een patiënt alleen levermetastasen had, moesten er ook ten minste twee laesies buiten de lever zijn. Tenzij de lever zo uitgebreid was aangedaan dat beide leverhelften waren aangedaan en er minstens 5 levermetastasen waren, dan was het ook voldoende om 1 uitzaaiing buiten de lever te hebben.”
De studie richtte zich daarmee uitdrukkelijk op patiënten met relatief uitgebreid gemetastaseerd colorectaal carcinoom, omdat bij patiënten met een beperkt aantal metastasen lokale behandeling hiervan al een plaats had gekregen, vertelt Gootjes. “Van oudsher was het zo dat zodra er uitzaaiingen waren, een patiënt automatisch in een palliatieve setting terechtkwam. Maar op een gegeven moment werd steeds duidelijker dat in het geval van alleen leveruitzaaiingen, lokale behandeling hiervan gepaard kon gaan met een lange overleving. Tegelijkertijd was er een ontwikkeling dat het met lokale behandelmethoden zoals thermale ablatie en stereotactische bestraling steeds vaker technisch haalbaar werd om uitzaaiingen te behandelen. Tijdens de multidisciplinaire bespreking van darmkankerpatiënten met uitzaaiingen kwam dan ook steeds vaker de vraag naar voren of tumordebulking mogelijk voordeel oplevert. En ook retrospectieve studies suggereerden dat er mogelijk een voordeel was van tumordebulking bij multiorgaanmetastasen van colorectaal carcinoom.”
Gootjes benadrukt dat het in de ORCHESTRA-studie niet werd gekeken naar patiënten met zogenoemde oligometastasen. “Er was een sterke overtuiging dat lokale behandeling in deze groep beter was, dus hebben wij gekozen voor de groep met uitgebreid gemetastaseerd colorectaal carcinoom, waarbij het nog wel technisch haalbaar was om lokaal te behandelen maar waarbij er consensus was dat de standaardbehandeling systeemtherapie is. De hoop was dat het toevoegen van de lokale behandeling een forse overlevingswinst zou opleveren. Idee hierachter was dat je misschien orgaanfunctie behoudt doordat die uitzaaiingen die functie niet bedreigen. En ook dat als de bulk van die tumor weg is, dat de aanwezige micrometastasen beter behandeld kunnen worden met de chemotherapie en dat misschien het eigen immuunsysteem daar nog iets aan kon bijdragen. Daarom hebben we meer dan 10 jaar geleden de studie gestart, met als doel een overlevingsverschil van minimaal 6 maanden aan te tonen. Hiervoor moesten 382 patiënten gerandomiseerd worden.”
Geen verschil in overleving
Alle patiënten startten met palliatieve systeemtherapie, gevolgd door randomisatie bij stabiele ziekte of respons bij eerste evaluatie. De deelnemers continueerden dan met ofwel standaard palliatieve systemische therapie (n = 192), ofwel tumordebulking plus palliatieve systemische therapie (n = 190). De primaire resultaten van de studie werden gepresenteerd tijdens het afgelopen ASCO-congres en toonden dat na een mediane follow-up van 32,3 maanden de mediane OS in de standaard- en experimentele arm 27,5 maanden versus 30,0 maanden was (adjusted HR 0,88, p = 0,225).1 De mediane PFS was respectievelijk 10,4 versus 10,5 maanden.
Gootjes: “Dat was wel teleurstellend. En enerzijds opvallend vanwege de resultaten die in eerdere retrospectieve series werden gezien. Aan de andere kant past dit bij het beeld van gemetastaseerde ziekte; de zichtbare metastasen zijn slechts een deel van de ziektelast. Dus er is meer ziekte dan hetgeen je kunt zien op een scan, en die vraagt behandeling met systemische therapie.”
Ook in diverse subgroepen was er geen voordeel van het toevoegen van lokale behandeling. Gootjes: “Bijvoorbeeld in de subgroep met peritoneale uitzaaiingen, die hiernaast ook nog een uitzaaiing hadden. Verder hebben we ingezoomd op de patiënten die goed respondeerden op de chemotherapie, ofwel die ten minste 6 maanden profijt hiervan hadden. Dan selecteer je eigenlijk een gunstigere groep uit. Maar ook daar geeft lokale behandeling geen overlevingswinst, hoewel dit wel patiënten zijn die relatief gezien langer leven. De standaardbehandeling in deze groep was systeemtherapie en dat moet zo blijven.”
Impact op kwaliteit van leven?
Opvallend was verder dat analyses van de kwaliteit van leven van de deelnemers geen significant verschil lieten zien tussen de groepen die wel of niet lokale behandelingen kregen. Diverse analyses vonden dat het toepassen van lokale behandeling veilig en haalbaar was. Anderzijds betekent dit niet dat er geen ernstige complicaties optraden, beklemtoont Gootjes. “25% van de patiënten had een ernstige complicatie. Dus de evidente belasting van de lokale behandeling en de complicaties die daarbij optreden, vertaalt zich niet in een verandering van kwaliteit van leven zoals we die meten in die vragenlijsten. Mogelijk meten de vragenlijsten toch niet zo goed wat je eigenlijk wilt weten, of mensen beleven dit toch anders omdat zij het gevoel hebben dat zij in de interventiearm beter af zijn dan in de controlearm. En dat ze daarom de complicaties voor lief nemen. Nu we weten dat dit geen overlevingswinst geeft, komt ook het optreden van complicaties en bijwerkingen in een ander licht te staan. Mogelijk dat ook patiënten de ‘prijs’ hiervan nu anders inschatten.”
Systemische behandeling verbeteren
De studie heeft daarmee een aantal belangrijke conclusies opgeleverd. Eén hiervan is dat de patiëntengroep die werd geïncludeerd in de ORCHESTRA-studie echt een andere groep is dan groep met enkel levermetastasen. Bij patiënten met enkel levermetastasen kan lokale behandeling of een levertransplantatie wel leiden tot een langdurige overleving, bleek onder meer uit 2 studies die eveneens tijdens het ASCO-congres werden gepresenteerd: COLLISION en TRANSMET. Gootjes: “Dat lijkt toch echt een andere groep patiënten. Daar zien we wel bij een deel van de patiënten een langere overleving met het toevoegen van lokale behandeling.”
Een andere conclusie is dat voor patiënten met meer uitgebreide ziekte met name winst is te behalen door het verbeteren van de systemische behandeling, aldus Gootjes. “Ik denk dat we de behandeling meer moeten baseren op de tumorbiologie. We moeten nog beter kijken wat ertoe leidt dat kankercellen zich vermenigvuldigen en uitzaaien buiten de lever. Als we daar beter kunnen ingrijpen met onze behandeling is er mogelijk nog winst te behalen. De lokale behandeling is interessant, maar is bij deze patiëntengroep niet van toegevoegde waarde.”
Dit interview is verschenen in MedNet Oncologie – Special Colorectaal carcinoom 2024. Ook deze artikelen zijn in de Special Colorectaal Carcinoom verschenen:
Referentie: