Patiënten met colorectale metastasen komen vaak niet in aanmerking voor chirurgische behandeling omdat de uitzaaiingen te talrijk, te groot en/of lastig gelokaliseerd zijn. Hun levensverwachting is hierdoor beperkt. De Nederlandse gerandomiseerde PUMP-IT-trial onderzoekt een inductiebehandeling met hoge doses chemotherapie via een chemopomp in combinatie met standaard chemotherapie. De onderzoekers vergelijken deze nieuwe aanpak met de huidige standaardbehandeling in chemonaïeve patiënten. De verwachting is dat de overleving met deze nieuwe behandeling zal stijgen.
Voor patiënten met darmkanker met uitzaaiingen in de lever is chirurgische behandeling van de levermetastasen de enige mogelijk curatieve optie. “Helaas komt in de praktijk maar 20 tot 30% van de patiënten in aanmerking voor leverchirurgie”, vertelt chirurg dr. K.F.D. (Koert) Kuhlmann (Antoni van Leeuwenhoek). “Patiënten krijgen dan chemotherapie met het optimale behandelschema volgens de CAIRO5-studie.”
IJshockeypuck
Maar er bestaat nog een andere behandeling voor deze patiëntengroep. Het Memorial Sloan Kettering (New York) ontwikkelde al in de jaren zeventig een implanteerbare chemopomp die lokaal hoge doses inductietherapie toedient. Bij een deel van de patiënten slinken de tumoren daarmee zodanig dat zij tóch in aanmerking komen voor chirurgie. “De chemopomp is een apparaatje ter grootte van een kleine ijshockeypuck die de chirurg onder de buikhuid plaatst”, licht Kuhlmann toe. “De pomp kan door de huid heen opnieuw gevuld worden. Het slangetje vanuit de pomp wordt ingehecht in de slagader naar de lever. De pomp druppelt daarna 24 uur per dag hoge doses floxuridine – een middel dat lijkt op 5-FU – rechtstreeks in de leverslagader, die de bloedvoorziening van de tumoren voor zijn rekening neemt. De chemotherapie komt dus precies daar waar je haar hebben wilt.” De dosis floxuridine in de lever is 200 tot 400 keer hoger dan bij toediening via een infuus. “Het bijzondere is dat floxuridine een heel hoog ‘first pass’-effect heeft: de lever klaart bijna alles. Buiten de lever komt dus nauwelijks floxuridine, waardoor de bijwerkingen gering zijn. Je kunt de behandeling daardoor combineren met de gebruikelijke systemische chemotherapie.”
Nederlandse pilot
Ondanks de effectiviteit van de behandeling is die nooit echt geland in de wereld. “Dat heeft verschillende oorzaken, waaronder de toenmalige opkomst van de huidige chemotherapeutische middelen voor darmkanker, die bovendien veel makkelijker toepasbaar waren”, verklaart Kuhlmann. “Het veilig plaatsen van een chemopomp en de daaropvolgende behandeling vraagt namelijk om veel ervaring.” Dr. Bas Groot Koerkamp, nu transplantatiechirurg bij het Erasmus MC, was eerder 2 jaar fellow bij het Memorial Sloan Kettering en nam in 2017 het initiatief voor een Nederlandse pilotstudie met de chemopomp. “Hij zocht daarvoor een tweede centrum en kwam uit bij het AvL.” Hierna startten er verschillende studies met de chemopomp in Nederland, bij patiënten met colorectale levermetastasen en galwegtumoren.
Chemonaïeve patiënten
In retrospectief onderzoek van het Memorial Sloan Kettering en het AvL lijkt het positieve effect van de chemopomp het sterkst bij chemonaïeve patiënten.1 Een pilotstudie in het AvL en Erasmus MC met 31 patiënten, gericht op veiligheid en haalbaarheid, is inmiddels afgerond en gepubliceerd.2 “Patiënten kregen elke maand een nieuwe dosis floxuridine in de pomp”, vertelt Kuhlmann. “Bij veel patiënten werden de tumoren heel snel veel kleiner, en een aanzienlijk deel bleek daarna alsnog operabel.” Pathologisch onderzoek bevestigde de radiologische respons: het percentage vitale tumorcellen in weefsel was vaak heel laag geworden. Bij 1 patiënt met 5 histologisch bewezen colorectale levermetastasen verdwenen de tumoren zelfs helemaal. “Deze patiënt is niet meer geopereerd en nu, 4 jaar later, nog steeds in leven.”
Algehele overleving
2 weken na dit interview (half november) zal het vervolgonderzoek starten: een door KWF Kankerbestrijding gefinancierde multicenter gerandomiseerde studie bij chemonaïeve darmkankerpatiënten met niet-resectabele levermetastasen. De PUMP-IT-trial wordt uitgevoerd door 20 levercentra in Nederland. “Patiënten worden 50/50 geloot tussen de standaardbehandeling met chemotherapie enerzijds en de combinatie systemische chemotherapie plus chemopomp anderzijds”, vertelt principal investigator (PI) Kuhlmann. “De eerste stap is de pompplaatsing, waarbij we ook de darmtumor verwijderen. Als primair eindpunt kiezen we niet voor de gebruikelijke progressievrije overleving maar voor algehele overleving, want dat is waar het de patiënt om gaat. Daarnaast nemen we ook de kwaliteit van leven mee. Die is tenslotte heel belangrijk voor deze groep.”
Het doel is in 6 jaar tijd 306 patiënten te includeren. “Naar verwachting kunnen we 50 tot 60% van de met de chemopomp behandelde groep alsnog opereren. Bij patiënten die niet geopereerd kunnen worden, stopt de systemische chemotherapie na 6 maanden, maar zij houden de pomp tot aan progressie. Tijdens de pilot zagen we soms patiënten bij wie de metastasen 2 jaar lang stabiel bleven, met 10% van de chemopompdosering. De behandeling geeft zo weinig bijwerkingen dat er goed mee te leven is. Patiënten kunnen er ook gewoon mee lopen, sporten en zwemmen.”
Vergoeding
In de PUMP-IT-trial bepaalt de computer wie de chemopomp krijgt en wie niet. “Dat is lastig, omdat ik verwacht dat veel patiënten hopen op de chemopomp”, zegt Kuhlmann. “Maar dat is nu eenmaal noodzakelijk om het benodigde bewijs te leveren, om hier uiteindelijk verzekerde zorg van te maken.”
Want dat wordt de volgende stap: bewijs aandragen bij Zorginstituut Nederland. “Om die reden nemen we ook kosteneffectiviteit mee in de studie.” Heel duur is de behandeling overigens niet, merkt hij op: “De pomp kost 5.500 euro, de chemotherapie zelf is vrij goedkoop.” De European Medicines Agency (EMA) heeft floxuridine overigens nog niet goedgekeurd. “Op dit moment kunnen we de chemopomp binnen de EU dus alleen nog in studieverband toepassen.”
Landelijk gedragen
Artsen kunnen patiënten vanuit heel Nederland verwijzen voor de PUMP-IT-trial. “We hebben een landelijk leverpanel opgericht om iedereen die mogelijk geschikt is te beoordelen op basis van de scans en de casusbeschrijving. Dat is goed voor de kwaliteit van de studie én voor patiënten in Nederland.” De Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG) ondersteunt de studie. “Het is echt een landelijk gedragen onderzoek waarvoor alle PUMP-IT-centra als 1 groot team samenwerken”, benadrukt Kuhlmann. “Ik hoop dat de studie snel en goed gaat lopen, zodat we zo snel mogelijk het bewijs voor deze mooie behandeloptie bij elkaar hebben.”
Hogere 5-jaarsoverleving door levertransplantatie bij colorectale levermetastasen
“Een boeiende paper die een nieuwe behandelmogelijkheid biedt voor inoperabele patiënten”, zo kenschetst chirurg dr. Koert Kuhlmann (AvL) de Lancet-publicatie over de resultaten van de TransMet-studie.3 De auteurs voerden een gerandomiseerde trial (RCT) uit bij patiënten met darmkanker die alleen metastasen hadden in de lever, maar bij wie die metastasen niet resectabel waren. Patiënten in de controlegroep kregen systemische chemotherapie, de andere patiënten ondergingen daarnaast een levertransplantatie. De 5-jaarsoverleving in de controlegroep was 13%, tegenover 57% in de transplantatiegroep.
“Dit is de eerste RCT, maar er was al best wat onderzoek gedaan naar levertransplantatie bij deze groep”, vertelt Kuhlmann. “Met name in Scandinavië, waar door een ander donatiesysteem veel meer organen beschikbaar zijn. In Nederland is levertransplantatie veel minder gangbaar bij uitzaaiingen, simpelweg omdat er te weinig organen zijn. Het aantal levertransplantaties voor deze toepassing valt tot nu toe op een paar handen te tellen. Mogelijk komen er in de toekomst meer levers beschikbaar doordat we sinds 2020 een opt-out-donatiesysteem hebben. Daarnaast zijn er technische ontwikkelingen gaande die donatie bij leven beter uitvoerbaar maken.”
De chirurg is lovend over de TransMet-studie. “Die is mooi uitgevoerd”, vindt hij. “Het gaat om een vrij kleine groep ultrastreng geselecteerde en relatief jonge patiënten. Zij mochten geen BRAF-mutatie hebben, 85% van de patiënten had een linkszijdige darmtumor, met dus een betere prognose, en patiënten moesten fit zijn. Logisch, want het is een gevaarlijke ingreep.” Na de levertransplantatie kreeg 72% van de patiënten een recidief. “Maar in de helft van de gevallen kan dat curatief behandeld worden, bijvoorbeeld bij een longmetastase. Ook in de controlegroep komen veel recidieven voor.”
Zolang er in Nederland een tekort bestaat aan donorlevers, zal levertransplantatie vanwege colorectale metastasen hier geen gemeengoed worden. “Je kunt zoiets het best in internationaal verband aanpakken”, vindt Kuhlmann. “Ook moet er gekeken worden naar prioritering. Als de overleving bij deze groep net zo goed is als bij andere indicaties voor levertransplantatie, dan is dat wel een sterk argument voor toewijzing. Aan de andere kant gaan mensen niet acuut dood aan een levertumor, terwijl dat bij ernstige levercirrose vaak wel het geval is.”
De chirurg zou zich een trapsgewijze aanpak kunnen voorstellen, waarbij patiënten met irresectabele levermetastasen eerst met de chemopomp (zie hoofdartikel) behandeld worden. “Mochten zij daarna nog steeds niet in aanmerking komen voor chirurgie, dan kun je alsnog overwegen of een levertransplantatie een optie is. Op die manier kan het aantal benodigde donorlevers omlaag.”
Referenties:
- Verheij FS, Kuhlmann KF, Silliman DR, et al. Combined Hepatic Arterial Infusion Pump and Systemic Chemotherapy in the Modern Era for Chemotherapy-Naive Patients with Unresectable Colorectal Liver Metastases. Ann Surg Oncol. 2023;30:7950-9.
- Krul MF, Kok NF, Osmani H, et al. Hepatic arterial infusion pump chemotherapy combined with systemic chemotherapy for borderline resectable and unresectable colorectal liver metastases: phase II feasibility study. Br J Surg. 2024;111:znae089.
- Adam R, Piedvache C, Chiche L, et al.; Collaborative TransMet group. Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled trial. 2024; 404:1107-18.