Mini-tumoren voorspellen ex-vivorespons op PD-1-blokkers

Zogeheten ‘tumour avatars’ die in het lab worden gekweekt, lijken voldoende op de oorspronkelijke tumoren waarvan ze een biopt zijn, om de effectiviteit van checkpointremmers op de bijbehorende patiënt te kunnen voorspellen. Dr. Daniela Thommen van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, vertelt over het unieke model dat hieraan ten grondslag ligt.

De Zwitserse Thommen werkt inmiddels een paar jaar in Nederland en is op 1 april 2020 begonnen haar eigen lab op te zetten. Ze legt uit dat de sterk wisselende respons op immuuntherapie bij kanker, zoals PD-1-blokkade, tot nu toe niet goed verklaard kon worden. Daarom ontbrak het ook aan betrouwbare biomarkers die kunnen voorspellen of een dergelijke therapie succes zal hebben. Het onderzoek van de groep van Thommen en die van prof. dr. Ton Schumacher is druk bezig daarin verandering te brengen.

Uniek model

Al sinds 2013 heeft Thommen zich verdiept in de vraag, hoe je de juiste patiënten zou kunnen selecteren voor immuuntherapie bij kanker. “Om dat te kunnen doen, moet je eerst precies weten wat immuuntherapie eigenlijk doet in de tumor. Met muismodellen en met tumorbiopten van patiënten zijn de mogelijkheden beperkt. Wat je aanvullend nodig hebt, is een intacte tumorspecifieke micro-omgeving van menselijk weefsel, waarin je een immuunrespons kunt induceren en manipuleren. Dit principe hebben we vervolgens toegepast op PD-1-blokkade, om de werking ervan te kunnen doorgronden.”

Thommen legt uit wat het mede door haar ontwikkelde ‘patient-derived tumor fragment (PDTF)-platform’ uniek maakt. “In onderzoek moet je altijd het juiste model voor je vraag vinden. Organoïden en andere weefselmodellen hebben zeker hun plaats binnen kankeronderzoek, zeker als je effecten van chemotherapie wilt onderzoeken”, zegt ze. “Organoïden die in kankeronderzoek worden gebruikt, bestaan doorgaans uitsluitend uit kankercellen. Er zijn inmiddels pogingen gedaan modellen te creëren waarin de tumorarchitectuur intact blijft, maar de resulterende organoïden zijn klein: tussen de 40 en 400 micrometer. Om zo’n organoïde een paar weken te laten groeien, moet je bovendien veel groeifactoren en cytokinenremmers toevoegen. Dat maakt het een erg kunstmatige omgeving. De mini-tumoren in ons systeem meten tussen de 1 en 2 kubieke millimeter en laat veel meer van de weefselarchitectuur én van het immuuninfiltraat behouden. De kweken blijven slechts enkele dagen in stand; we doen weinig meer dan ze in leven houden. Zo creëren we echter een omgeving die veel lijkt op die van de patiënt.”

Overtuigende resultaten

Pas gepubliceerd onderzoek laat zien dat het effect van immuuntherapie, in dit geval een PD-1-remmer, op een tumor-avatar ex vivo goed correleert met de respons van de patiënt van wie de avatar afkomstig is.1,2 Aan de hand van het PDTF-platform werd de vroege immunologische respons van vijf kankertypes op ex-vivoblootstelling aan PD-1-blokkade gemeten. De resultaten werden vergeleken met de behandelrespons van 38 longkankerpatiënten. De mate waarin immuuncellen ex vivo konden worden gereactiveerd, voorspelde de klinische respons op de PD-1-remmer. Ook kon op basis van baseline kenmerken en het vermogen tot immuunrespons een subgroep van tumoren worden onderscheiden die juist resistent is voor deze behandeling. Tot slot bleek de aanwezigheid op baseline van immuuncel-niches, zogeheten tertiaire lymfoïde structuren, gecorreleerd te zijn met het vermogen van tumoren om intratumorale immuuncellen te heractiveren.

Inzicht werking PD-1-remming

Thommen voegt toe dat ook het inzicht in de werking van PD-1-remming is verhoogd. “Intratumorale T-cellen, zogeheten PD-1T-T-cellen, bleken van cruciaal belang bij de immunologische respons”, zegt ze. “Het was tot op heden onduidelijk of PD-1-blokkade leidt tot reactivatie van T-cellen die zich in de tumor of juist in de periferie bevinden. Veelal werd aangenomen dat intratumorale T-cellen te disfunctioneel zijn om respons te kunnen vertonen. Wij hebben aangetoond dat er waarschijnlijk een initiële respons in de tumor nodig is als ‘kickstart’ voor het proces waarbij onder meer chemokines vrijkomen en T-cellen uit de periferie worden gerekruteerd. Dit zijn heel interessante resultaten, die we nu verder willen valideren aan de hand van klinische samples.”

Introductie in de kliniek

Al met al lijkt de groep van Thommen een krachtig modelsysteem in handen te hebben om nieuwe diagnostiek mee te ontwikkelen, immuuntherapie verder te personaliseren, en zelfs nieuwe therapieën te ontwikkelen. Er wordt verder onderzocht welke combinatie van markers (“Het zijn er in principe meerdere”) de respons kunnen voorspellen van een of een aantal immuuntherapieën. Er loopt al een trial met longkankerpatiënten waarin de waarde van met name PD-1T-T-cellen als biomarker wordt onderzocht. Thommen: “We gaan kijken of we ons model zodanig kunnen aanpassen dat het een voorspeller van behandelrespons wordt. Hopelijk kunnen we binnen een of twee jaar een model ontwikkelen dat klinisch toepasbaar is en dat we dan kunnen testen in klinische studies.”

Thommen moet lachen om de vraag of ze van plan is in Nederland te blijven. “Ik ben eigenlijk nog maar net begonnen met mijn lab in het NKI. Een aanstelling als junior leider van een onderzoeksgroep is altijd voor vijf jaar; daarna zien we verder. Ik heb het hier voorlopig zeer naar mijn zin.”

Referenties

  1. Voabil P, de Bruijn M, Roelofsen LM, et al. An ex vivo tumor fragment platform to dissect response to PD-1 blockade in cancer. Nat Med. 2021;27:1250-61.
  2. Cimen Bozkus C, Bhardwaj N. Tumor organoid-originated biomarkers predict immune response to PD-1 blockade. Cancer Cell. 2021. 

Positieve schildwachtklierbiopsie bij het melanoom; opereren of observeren?

nov 2017 | Dermato-oncologie

Lees meer over Positieve schildwachtklierbiopsie bij het melanoom; opereren of observeren?

Immunotherapie bij het blaascarcinoom, een oud concept met een nieuwe insteek

okt 2017 | Immuuntherapie, Uro-oncologie

Lees meer over Immunotherapie bij het blaascarcinoom, een oud concept met een nieuwe insteek

Bewust van borstkanker

okt 2017 | Borstkanker

Lees meer over Bewust van borstkanker

Cellen van oorsprong bij voorloper van oesofaguscarcinoom geïdentificeerd

okt 2017 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Cellen van oorsprong bij voorloper van oesofaguscarcinoom geïdentificeerd

Chirurgische behandeling stadium III-melanoom

okt 2017 | Dermato-oncologie, Immuuntherapie

Lees meer over Chirurgische behandeling stadium III-melanoom

Effect perifere neuropathie op fysiek functioneren

okt 2017

Lees meer over Effect perifere neuropathie op fysiek functioneren

TNBC: huidige en nieuwe behandelopties

18 mrt 2025 | Borstkanker

Lees meer over TNBC: huidige en nieuwe behandelopties

Multidisciplinaire behandeling van N1M0 prostaatkanker

17 mrt 2025 om 20:00 | Chirurgie, Radiotherapie, Uro-oncologie

Lees meer over Multidisciplinaire behandeling van N1M0 prostaatkanker

Wat is de rol van AI en eHealth bij IBD?

19 feb 2025 | IBD

Lees meer over Wat is de rol van AI en eHealth bij IBD?

Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

1 okt 2024 om 12:00 | Lymfoom

Lees meer over Recent advances in the use of CAR T-cell therapies in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma and follicular lymphoma

Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

10 sep 2024 om 20:00

Lees meer over Opioïden in de 2e lijn: Sleutels tot effectieve bestrijding van maligne pijn

Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

1 jul 2024

Lees meer over Pakketbeslissingen en (on-)zekere kosteneffectiviteit: Willingness to Pay voor geneesmiddelen

Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

10 jun 2024 om 16:30 | Lymfoom

Lees meer over Challenges in advanced Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL) – diagnosis and management

Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

19 feb 2024 om 17:30 | Borstkanker

Lees meer over Keynote webinar: Spotlight on antibody–drug conjugates in cancer

Prostaatkanker nu en in de toekomst

25 jan 2024 | Uro-oncologie

Lees meer over Prostaatkanker nu en in de toekomst

Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Lees meer over Immuno-oncologie module 1: immunologie en immuuntherapie

Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Lees meer over Immuno-oncologie module 2: Bijwerkingenmanagement en checkpoint inhibitors

Chicago op Schier

zondag 1 jun 2025 t/m woensdag 4 jun 2025

Lees meer over Chicago op Schier

Lagere dosis apixaban effectief en veiliger bij kankergerelateerde VTE

apr 2025 | Atherosclerose, Vaatlijden

Lees meer over Lagere dosis apixaban effectief en veiliger bij kankergerelateerde VTE

Vaker ernstige COVID-19-symptomen bij mensen die kanker hebben gehad

mrt 2025 | Vaccinatie, Virale infecties

Lees meer over Vaker ernstige COVID-19-symptomen bij mensen die kanker hebben gehad

Retroperitoneale lymfeklierdissectie na chemotherapie leidt tot hoge genezingskans bij gemetastaseerd seminoom

feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over Retroperitoneale lymfeklierdissectie na chemotherapie leidt tot hoge genezingskans bij gemetastaseerd seminoom

LOXO-435 effectief bij FGFR3-positief gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom

feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over LOXO-435 effectief bij FGFR3-positief gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom

Datopotamab deruxtecan effectief bij gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom

feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over Datopotamab deruxtecan effectief bij gevorderd of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom

UGN-102 geeft langdurige complete respons bij laaggradig, intermediair-risico NMIBC

feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over UGN-102 geeft langdurige complete respons bij laaggradig, intermediair-risico NMIBC

KIM-1 veelbelovende biomarker bij gevorderd niercelcarcinoom

feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over KIM-1 veelbelovende biomarker bij gevorderd niercelcarcinoom

Toevoegen lutetium-PSMA aan enzalutamide verbetert overleving in fase II-studie

feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over Toevoegen lutetium-PSMA aan enzalutamide verbetert overleving in fase II-studie

Betere overleving door adjuvant nivolumab bij hoogrisico spierinvasief blaascarcinoom

feb 2025 | Uro-oncologie

Lees meer over Betere overleving door adjuvant nivolumab bij hoogrisico spierinvasief blaascarcinoom

Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk - Sushil Badrising

nov 2024 | Longoncologie

Lees meer over Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk - Sushil Badrising

Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk - Jan von der Thüsen

nov 2024 | Longoncologie

Lees meer over Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk - Jan von der Thüsen

Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk

feb 2024 | Longoncologie

Lees meer over Podcast: EGFR ex20ins gemuteerd NSCLC in de dagelijkse klinische praktijk

Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

dec 2023 | Uro-oncologie

Lees meer over Podcast: Progress in PARP inhibitors - An exciting option for treating metastatic prostate cancer?

Slokdarm- en maagkanker

jun 2021 | Chirurgie, Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Slokdarm- en maagkanker

Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

feb 2021 | Maag-darm-leveroncologie

Lees meer over Impact van COVID-19 op bevolkingsonderzoek darmkanker in Nederland

MedNet Oncologie 2025-01

feb 2025

Lees meer over MedNet Oncologie 2025-01

MedNet Oncologie 2024-06

dec 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-06

MedNet Oncologie 2024-05

okt 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-05

MedNet Oncologie special Colorectaal carcinoom

sep 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Colorectaal carcinoom

MedNet Oncologie 2024-04

aug 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-04

MedNet Oncologie special Borstkanker 2024

jul 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Borstkanker 2024

MedNet Oncologie special Longkanker 2024

jun 2024

Lees meer over MedNet Oncologie special Longkanker 2024

MedNet Oncologie 2024-03

jun 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-03

MedNet Oncologie 2024-02

apr 2024

Lees meer over MedNet Oncologie 2024-02